腫瘤化療后中性粒細胞缺乏伴發熱合并感染1例的診治體會

【摘要】中性粒細胞缺乏癥伴發熱（febrile neutropenia，FN）的患者臨床表現不明顯，唯一體征可能是發熱。一般可通過降鈣素原、C反應蛋白、血常規、微生物培養進行診斷，隨后結合患者自身病情，對危險因素分析，并進行耐藥和風險情況評估，制定降階梯治療方案，依照初始經驗性抗菌藥物治療情況，并在經驗治療后依照患者病情變化和微生物檢查結果，對抗菌藥物方案實施調整，并予以抗腫瘤并發癥治療及人文關懷。本研究患者為腫瘤化療后中性粒細胞缺乏伴發熱合并感染者，經總結治療情況，以期為臨床治療該病提供參考。

【關鍵詞】粒細胞缺乏；化療；溶血性葡萄球菌；發熱

中圖分類號：R55 文獻標識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.10.0.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.10.042

中性粒細胞缺乏癥伴發熱（febrile neutroPenia，FN）患者因免疫功能較差，炎癥癥狀及體征多不顯著，且感染灶和病原菌也不確定，使得感染的表現主要為發熱，對于此情況，若抗菌藥物應用不及時，則會提高感染相關死亡率[1]。本文通過對1例乳腺癌姑息性切除后骨轉移患者放化療后出現FN伴感染的病例分析，對其病原學特點進行了深入了解，并通過分析危險因素、評估患者風險及耐藥情況，制訂個體化治療方案，保障患者的用藥安全性和有效性，并改善預后。現就此患者的抗感染治療體會作一陳述。

1 病例資料

患者女性，58歲，體表面積1.65 m2。患者于2017年9月診斷為右側乳腺癌，于2017年9月至2018年3月行8個周期的新輔助化療后，行右側乳腺癌姑息性切除，術后行右側胸壁及右側鎖骨上下區放療（時間為2018年5月至6月）。其后未行相關治療及隨訪。2021年5月患者因雙下肢行走不便、感覺運動障礙再次就診，相關檢查結果提示胸4椎體轉移，遂行胸4椎體腫瘤病灶刮除+椎管減壓+椎弓根釘棒內固定術，術后恢復出院。于2021年7月8日完善相關檢查后，予以吡柔比星、多西他賽、環磷酰胺化療，并予以唑來膦酸抗骨質破壞。2021年7月12日復查血常規示白細胞計數（0.87×109/L），血小板計數（60×109/L），結合甘肅省腫瘤醫院病原構成及科室細菌分布情況予以頭孢唑肟鈉（2.0 g，1次/8 h）抗感染，并予以升白細胞及升血小板治療，2021年7月13日再次復查血常規示白細胞計數（0.40×109/L），中性粒細胞計數（0.10×109/L），血小板計數（75×109/L）。2021年7月14日病情加重，心率增快至（120～130次/min），胸悶、氣短、腹瀉，急診轉入ICU。入科體格檢查：體溫38.5 ℃，呼吸頻率36次/min，脈搏133次/min，血壓132/82 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），血氧飽和度（SPO2）為90%；神志清晰；雙肺呼吸音粗，雙肺下可聞及濕性啰音，未聞及干性啰音；右側乳腺缺如，后背部有手術瘢痕，長度為10 cm。未發現其他異常。入科血常規檢查：血小板、白細胞計數分別為40×109/L、0.17×109/L，中性粒細胞占比是90%，中性粒細胞計數（0.10×109/L），紅細胞計數（2.93×1012/L），血紅蛋白是85 g/L；肝腎功能檢查：天門冬氨酸氨基轉移酶和尿素氮、丙氨酸氨基轉移酶和肌酐及白蛋白分別為107.6 U/L和8.9 mmol/L、127.7 U/L和101 μmol/L及27.5 g/L；降鈣素原（PCT）25.73 ng/mL，白細胞介素-6（IL-6）420.50 pg/mL，C反應蛋白（CRP）224.57 mg/dL，N端-B型鈉尿肽前體（NT-ProBNP）4 261 pg/mL，淋巴細胞免疫與凝血功能檢測結果無明顯特殊。

2 主要治療開展

患者入科后將相關檢查予以完善，胸片示：雙下肺滲出性改變，雙肺炎癥。心臟彩超示左心室射血分數：66%，左心室短軸縮短率：37%，每搏輸出量：74 mL，左心室收縮功能正常、舒張功能減低，二尖瓣、三尖瓣少量反流，主動脈瓣少量反流。胸腹腔B超未見異常。入科后對患者病情進行評估，該患者存在嚴重粒細胞缺乏，胸悶、氣短、腹瀉，轉氨酶、肌酐升高，有高血壓、糖尿病基礎疾病史，且患者存在免疫抑制和耐藥細菌感染的高危因素，因此為高危/重癥患者。患者白細胞計數明顯降低，故白細胞計數不能真實反映患者的感染狀態。雖然血流動力學穩定，但PCT、CRP、IL-6均升高，且肌酐清除率為50.7 mL/min，結合甘肅省腫瘤醫院、原科室及重癥醫學科室感染的菌群，經驗性選擇以亞胺培南西司他丁鈉（500 mg，1次/6h）進行抗感染治療；患者為Ⅳ度骨髓抑制，給予粒細胞集落刺激因子升白細胞，重組人白細胞介素-11升血小板，輸注血小板、紅細胞等治療。7月17日PCT 6.32 ng/mL，IL-6 42.17 Pg/mL，CRP 106.71 mg/dL，N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）：2 886 pg/mL，均較之前有所下降，血培養結果提示為溶血性葡萄球菌，藥物敏感試驗結果顯示對苯唑西林、左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺等抗菌藥物敏感。由于患者轉氨酶及肌酐升高，請臨床藥師會診后，根據藥物敏感試驗結果，予以利奈唑胺（0.6 g，1次/12h）聯合抗感染治療，密切監測肝腎功能。7月17日，患者體溫37.6 ℃，白細胞計數（0.59×109/L），中性粒細胞計數（0.2×109/L），血小板計數（50×109/L），仍存在骨髓抑制情況，臨床藥師會診后建議，繼續原升白細胞、升血小板治療方案，密切觀察相關指標變化。患者體溫于7月18日下午恢復正常，白細胞計數（1.82×109/L），中性粒細胞絕計數（0.4×109/L），血小板計數（69×109/L），PCT 2.38 ng/mL，CRP 54.12 mg/L，患者感染指標水平進行性下降，抗感染治療方案有效，繼續原方案抗感染治療。7月20日復查白細胞計數（5.15×109/L）、中性粒細胞絕計數（1.0×109/L）、血小板計數（88×109/L），PCT 1.18 ng/mL，CRP 24.12 mg/L，NT-proBNP 823 pg/mL，肌酐及轉氨酶均恢復正常，調整抗感染治療方案為亞胺培南西司他丁鈉500 mg，1次/8 h。7月23日復查血培養結果為陰性，停用利奈唑胺，當日患者PCT 0.61 ng/mL，CRP 16.7 mg/L，NT-proBNP 466 pg/mL，感染指標平穩下降，體溫正常，調整為頭孢他啶（2.0 g，1次/8 h）抗感染治療。7 月25日復查感染指標PCT 0.18 ng/mL，CRP 6.1 mg/L，NT-proBNP 385 pg/mL，感染指標均在正常范圍內，胸片提示肺部感染明顯好轉，暫停抗感染治療，患者轉回原科室繼續專科治療。患者抗感染治療用藥方案見表1，微生物培養結果見表2；圖1為體溫變化，圖2為血常規檢查結果，圖3為感染相關指標監測結果。

3 討論

3.1 患者風險評估和耐藥評估 由于腫瘤患者自身的特點以及各種治療的影響，粒細胞缺乏患者發生感染較為隱匿，且缺乏典型的臨床表現。同時，腫瘤患者重癥感染期間，常因免疫功能損傷、并發癥多等因素影響，導致臨床表現特異性缺乏。因此，在治療開始前進行患者危險度分層尤為必要。研究指南指出[1]，高危患者指的是下述任何一項的符合者：中性粒細胞缺乏癥嚴重（中粒細胞計數不超過0.1×109/L）或是中性粒細胞缺乏癥預計持續時間不低于1周；伴有下述臨床合并癥（包括但不限于）：①嘔吐、惡心、腹瀉、腹脹等胃腸道癥狀；②血流動力學穩定性不佳；③新發的低氧血癥；④導管腔道感染等血管內導管感染；⑤胃腸道或口腔黏膜炎；⑥腎功能不全或肝功能不全；⑦新發的精神癥狀或神經系統病變。低危患者指的是中性粒細胞缺乏癥狀預計1周內消失，無活動性合并癥，且肝腎功能處于正常狀態，或是受損較輕并穩定。對于高危患者，在住院治療期間，應以經驗性靜脈抗菌藥物療法作為首選，若患者不符合低危標準，在行治療時可將高危患者指南作為參照。本研究中，患者經化療后出現氣短、胸悶及腹瀉等癥狀，Ⅳ度骨髓抑制，存在嚴重粒細胞缺乏，且轉氨酶、肌酐升高，既往高血壓、糖尿病病史，患者存在免疫抑制，耐藥細菌感染的高危因素，因此為高危/重癥患者，故立即靜脈給予抗菌藥物聯合抗感染治療，同時聯合應用粒細胞集落刺激因子及重組人白細胞介素-11等治療。對于嚴重粒細胞缺乏的患者，及時、有效的抗菌藥物治療或聯合應用升白細胞、升血小板藥物治療，有助于患者安全度過粒細胞缺乏期，最終改善腫瘤患者的臨床結局[2-3]。

多重耐藥菌感染是惡性腫瘤患者發生感染時導致其死亡的重要原因[4]。伴隨抗菌藥物的實施愈發普遍，耐藥菌不斷增多[5]。由于藥物的選擇有限，所以多重耐藥菌感染的臨床治療非常棘手，也是導致死亡率增加的主要原因[6]。患者確診惡性腫瘤后，機體免疫功能下降，而大量抗腫瘤藥和免疫抑制劑、廣譜抗菌藥和侵入性診療的實施，一定程度提高了患者院內感染的發生率，而且不斷出現的新耐藥菌株，也增加了行耐藥菌感染治療的難度[7]。因此，針對粒細胞缺乏伴發熱患者，開展經驗性治療前，可結合指南[1]評估耐藥。該患者是惡性腫瘤者，需多次且反復入院進行放化療，存在耐藥細菌的風險因素。

3.2 抗感染治療及調整 針對高危患者，建議即刻入院接受治療，依照當地病原菌分布和危險度分層、疾病復雜性和耐藥危險因素及耐藥流行病學數據，經個體化評估后，對抗感染治療方案進行選擇。初期階段，經驗性抗菌藥物治療開展的目的，以降低因細菌感染引起的病死情況及嚴重并發癥發生為主[1]。該患者病情危重，抗感染治療時需覆蓋最常見和最有毒力的病原菌直至獲得準確的病原學結果再予以針對性治療，以改善預后。因此先給予亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療，7月17日血培養結果為溶血性葡萄球菌，依照藥物敏感試驗結果，再予以抗感染療法與利奈唑胺共同應用，在獲取準確的病原學培養結果后，可依照患者具體情況和藥物敏感試驗結果對用藥方案適當調整。待患者病情穩定、感染指標下降后，可終止利奈唑胺的應用，給予降階梯治療，其后患者未出現發熱，48 h后停藥轉回原科室繼續專科治療。

由于使用亞胺培南西司他丁鈉時會對患者臟器功能、血液系統造成影響[8]，在該患者的治療過程中，醫師密切關注患者臟器功能、粒細胞計數、血小板計數的恢復情況，及時請臨床藥師會診，根據會診意見調整治療。縱觀整個治療過程，全面了解粒細胞缺乏伴發熱患者的特殊性，對病癥的病原學特點進行有效掌握（感染部位的不同，常見病原菌不同），結合藥物的藥效學或藥動學特點，從藥物相互作用、臟器功能和患者生理病理狀況等方面予以全面分析，并進行病情評估、初始經驗性抗菌藥物治療、抗菌藥物的調整，制訂個體化治療方案，做到了規范評估、規范治療，最終使患者獲益。

綜上所述，中性粒細胞缺乏伴發熱是腫瘤化療患者常見的并發癥，感染會對惡性腫瘤患者的健康安全帶來嚴重威脅，不但會使抗腫瘤治療效果受影響，而且還會對患者生命帶來危害。對于中性粒細胞缺乏患者，及時進行風險和耐藥評估，進行經驗性抗菌藥物治療，后根據微生物培養結果及時調整抗感染治療，并根據感染的部位、藥物的抗菌特性等制訂合理的個體化治療方案，最終可改善患者的臨床結局。

參考文獻

中華醫學會血液學分會， 中國醫師協會血液科醫師分會. 中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2020年版）[J]. 中華血液學雜志， 2020， 41（12）： 969-978.

左金曼， 夏瑞祥. 重組人粒細胞集落刺激因子聯合抗生素治療急性白血病化療后中性粒細胞缺乏合并感染患者的療效[J]. 中國老年學雜志， 2016， 36（20）： 5064-5066.

李軍凱， 竇巖， 許文， 等. 抗生素對惡性腫瘤患者粒細胞缺乏的臨床效果及安全性[J]. 實用癌癥雜志， 2015， 30（2）： 308-310.

郭佳琳， 黃莉美， 謝意程， 等. 惡性腫瘤患者醫院感染多藥耐藥菌的藥敏結果及危險因素分析[J]. 中華醫院感染學雜志， 2017， 27（10）： 2194-2197.

周春妹， 胡必杰， 高曉東， 等. 2008年與2011年某綜合醫院外科ICU多藥耐藥菌主動監測培養結果分析[J]. 中華醫院感染學雜志， 2011， 21（12）： 2592-2594.

韓建庚， 路佳， 張潔. 惡性腫瘤患者多重耐藥菌感染危險因素的研究進展[J]. 現代藥物與臨床， 2021， 36（7）： 1541-1544.

張斌， 解靜榮， 朱海鵬， 等. 惡性腫瘤患者多重耐藥菌醫院感染的調查[J]. 中國感染與化療雜志， 2012， 12（6）： 443-445.

閆晨華， 徐婷， 鄭曉云， 等. 中國血液患者者中性粒細胞缺乏伴發熱的多中心、前瞻性流行病學研究[J]. 中華血液學雜志， 2016， 37（3）： 177-182.