鐵死亡相關調控信號通路在非酒精性脂肪肝中的研究進展

【摘要】非酒精性脂肪肝是一種慢性肝病，隨著高血壓、肥胖、高脂血癥、糖尿病的發生其發病率呈逐年遞增趨勢。鐵死亡是一種新型的非凋亡形式受調控細胞死亡，其特征是脂質過氧化物的大量積累，引發多種疾病，以鐵死亡的角度去研究疾病的治療靶點可以為疾病的治療提供新的臨床解決方案。近年來研究發現，鐵死亡相關調控信號通路在非酒精性脂肪肝的發生、發展過程中有重要意義，其中核因子E2相關因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶-1（HO-1）、谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）均為常見的鐵死亡相關信號通路。現就上述相關信號通路與非酒精性脂肪肝的研究進展進行梳理，為非酒精性脂肪肝的治療提供指導。

【關鍵詞】非酒精性脂肪肝 ; 鐵死亡 ; 核因子E2相關因子2 ; 血紅素加氧酶-1 ; 谷胱甘肽過氧化物酶4 ; 腺苷酸活化蛋白激酶; 信號通路

【中圖分類號】R575.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.24.0134.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.24.042

非酒精性脂肪肝是指除外酒精和其他明確的損肝因素外，所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗、代謝綜合征密切相關的疾病。隨著高血壓、糖尿病等疾病發病率逐年遞增，非酒精性脂肪肝已成為肝病的首要病因，隨著疾病的發展，最終會導致發生不可逆轉的肝硬化、肝癌，且可增加患者心臟血管病變、慢性腎臟病、糖尿病等的發病概率，不僅嚴重威脅患者生命質量，也給個人、家庭及社會帶來沉重的經濟負擔[1]。非酒精性脂肪肝的發病機制較為復雜，目前尚未完全明確。目前臨床認為，非酒精性脂肪肝發病機制與脂質代謝異常、氧化反應等因素有關，而減少抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）和脂質過氧化堆積物可發生鐵死亡[2]。有研究發現，鐵死亡在調節肝臟多種病理進展中有著關鍵作用，鐵死亡作為引發非酒精性脂肪肝炎癥的觸發因素，并且可能是預防非酒精性脂肪肝發作的治療靶點[3]。現就鐵死亡相關調控信號通路如核因子E 2相關因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶-1（HO-1）、GPX4、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）與非酒精性脂肪肝的關系研究進展進行梳理，總結鐵死亡相關信號通路調控非酒精性脂肪肝發生與發展的相關機制，進行綜述如下。

1 非酒精性脂肪肝的臨床定義與發生機制

非酒精性脂肪肝是一種沒有過量飲酒史，以肝實質細胞脂肪變性和脂肪蓄積為特征的臨床病理特征，該疾病的發生與空腹血糖受損、血清三酰甘油（TG）水平上升、中心性肥胖、高熱量飲食、長期靜坐的生活方式等因素存在聯系，非酒精性脂肪肝包括非酒精性脂肪性肝纖維化、非酒精性單純性脂肪肝、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎等，目前尚無特效治療藥物[4]。因此對于非酒精性脂肪肝發生、發展機制進行分析對其防治具有重要意義。非酒精性脂肪肝的發生與以下機制均存在聯系：脂肪組織功能紊亂、內質網應激、炎癥因子、脂毒性、腸源性內毒素、鐵死亡。鐵死亡引發的炎癥反應、細胞氧化應激在非酒精性脂肪肝的發生、發展中發揮著重要作用，其中氧化應激失衡可造成脂肪沉積，損傷肝細胞，且可激活炎癥通道，加重肝細胞炎癥細胞浸潤，最終引發了非酒精性脂肪肝，為非酒精性脂肪肝的臨床治療提供了新方向[5-6]。

2 鐵死亡的定義與發生機制

細胞作為生物體的功能單位及基本單位，其存活或死亡與生命體的平衡、生長、發育、穩態關系密切，而細胞死亡包括焦亡、凋亡、自噬、壞死及鐵死亡，其中鐵死亡是與焦亡、凋亡、自噬、壞死區別較大的死亡方式，具有獨特的生化特征、形態學，期間涉及脂質過氧化、氨基酸代謝、鐵代謝等多種代謝過程，機制較為復雜。鐵死亡在形態學上主要表現為線粒體嵴消失或減少、線粒體萎縮、線粒體外膜破裂、線粒體膜密度增加等；在生化特征上多表現為活性氧（ROS）聚集、鐵離子聚集、脂質過氧化等[7]。鐵死亡的主要途徑包括內源性或酶調節途徑、外源性或轉運體依賴性途徑，其中內源性或酶調節途徑為谷胱氨肽過氧化物酶、鐵死亡抑制蛋白1及輔酶Q軸、二氫乳清酸脫氫酶3種，上述途徑均可通過線粒體內膜中氧化應激而參與鐵死亡[8]。外源性或轉運體依賴性途徑包括乳鐵蛋白、細胞膜上胱氨酸/谷氨酸逆向轉運系統、細胞膜上胱氨酸/谷氨酸逆向轉運系統3種，上述途徑均可對胞內進入的胱氨酸進行攝取，且在谷胱甘肽生物合成中發揮著重要作用，為鐵死亡的重要外部轉運系統，谷胱甘肽對機體氧化應激損傷具有緩解作用，耗竭、抑制谷胱甘肽均可造成鐵死亡[9]。雖然現階段鐵死亡機制的研究已取得一定進展，但因涉及調控因素眾多、調控機制復雜，故仍需進一步探索。

3 非酒精性脂肪肝與鐵死亡

肝臟作為脂肪酸β-氧化、脂質合成的重要代謝器官，肝臟細胞線粒體可產生大量來自β-氧化、電子呼吸鏈的ROS，因此肝臟易遭受ROS損傷；此外，肝臟作為機體代謝的關鍵環節，不僅可產生鐵代謝調節激素，且可存儲與沉積鐵，易受到鐵死亡的影響。鐵死亡最早由Stockwell于2012年提出，通過細胞壞死、凋亡的方式進行細胞程序性死亡。在細胞的細微結構中，會出現比正常細胞小的線粒體，且線粒體膜皺縮，外膜破碎，但細胞核的形態變化并不明顯[10-11]。鐵死亡的本質是消耗谷胱甘肽，當細胞胱氨酸運輸蛋白受到抑制時，胞內谷胱甘肽將被耗盡，導致谷胱甘肽過氧化物酶活性下降，谷胱甘肽還原酶被谷胱甘肽過氧化物酶催化，將阻止脂質氧化物不能參與氧化反應代謝，最終導致谷胱甘肽過氧化物酶失活，脂質過氧化堆積，誘發細胞死亡，從而促使鐵死亡的發生[12]。鐵死亡是一種受調節的細胞死亡形式，其特征在于脂質過氧化的鐵依賴性積累達到致死水平。脂肪性肝炎發病時鐵死亡先于凋亡發生，并且使用鐵死亡抑制劑后可抑制肝細胞鐵死亡、免疫細胞浸潤及炎癥反應[13]。這些研究表明，鐵死亡在肝臟疾病發展、肝臟損傷的各個階段均發揮著重要作用，抑制鐵死亡可能是預防和治療非酒精性脂肪肝的有效策略。

3.1 非酒精性脂肪肝與鐵死亡的鐵代謝途徑 細胞死亡過程中伴隨著大量的鐵離子的累積，同時還會出現脂質過氧化代謝、鐵穩態等方面基因發生變化。鐵穩態不僅能夠維持大腦功能的正常運作，還能夠通過機體鐵離子通過細胞膜轉運蛋白進入體內維持血液循環。鐵穩態失衡不僅是鐵死亡的誘發因素，還是非酒精性脂肪肝發病原因之一[14]。在非酒精性脂肪肝疾病中，過量的鐵會引起氧化應激反應和炎癥反應，金屬轉運蛋白介導氧化還原活性的非轉鐵蛋白與鐵結合，導致細胞損傷[15]。綜上，鐵過量是發生非酒精性脂肪肝的重要原因，也是引發鐵死亡的關鍵因素，因此降低鐵含量抑制鐵死亡，以此可以延緩非酒精性脂肪肝疾病的發展。

3.2 非酒精性脂肪肝與鐵死亡的脂質過氧化途徑 胞內鐵超載及大量ROS積蓄催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸過氧化，從而誘導細胞死亡。脂質過氧化是通過自由基鏈反應機體進行氧化降解脂類的過程，在機體的新陳代謝中起著重要作用，一旦動態失衡將引起新陳代謝、免疫功能障礙，形成氧自由基連鎖反應，損害生物膜及其功能，從而導致細胞受損[16]。在非酒精性脂肪肝患者中，脂質過氧化底物使花生四烯酸升高，導致鐵過載及出現脂質堆積現象。綜上，降低脂質過氧化反應，可緩解非酒精性脂肪肝疾病的進展。

4 Nrf2/HO-1信號通路與鐵死亡調控非酒精性脂肪肝

Nrf2是調節蛋白家族細胞氧化還原功能的轉錄因子，在誘導機體的氧化應答中起著重要作用。Nrf2通過鐵蛋白的合成或降解來控制鐵的平衡，進而決定了細胞內的易耗鐵池，以及癌細胞對鐵死亡的敏感性[17]。Nrf2基因的失活、抑制及敲低會增強細胞的鐵死亡，激活Nrf2信號通路減少鐵死亡能夠預防非酒精性脂肪肝發生或改善非酒精性脂肪肝病情。HO-1是Nrf2下游的靶蛋白，可降解血紅素釋放膽綠素、一氧化碳及亞鐵離子，HO-1及其產物通過保護氧化損傷、調節細胞凋亡及炎癥反應等發揮抑制鐵死亡的有益作用，生理狀態下HO-1的表達較低，當發生非酒精性脂肪肝時，機體處于應激狀態，其可通過Nrf2的調控進行應答，表達上調，表現出明顯的氧化作用，進而促進疾病的進展[18]。上述研究表明，調控Nrf2/HO-1信號通路可抑制鐵死亡，從而影響非酒精性脂肪肝的發生、發展。

4.1 Nrf2、HO-1與抗氧化的關系 Nrf2是抗氧化系統中的重要轉錄因子，對鐵死亡具有調控作用，可靶向氧化還原相關基因。在多數細胞中，GPX4可作為Nrf2重要的抗氧化轉錄調節靶標，沉默Nrf2可降低GPX4的表達。GPX4依靠谷胱甘肽發揮抗氧化作用，因此谷胱甘肽是GPX4的限速底物[19]。Nrf2還可通過刺激HO-1的轉錄發揮抗氧化作用，HO-1可產生亞鐵、一氧化碳等代謝產物，這些代謝物可清除脂質過氧化物使細胞免受氧化應激的攻擊，抑制鐵死亡改善非酒精性脂肪肝[20]。綜上，Nrf2的抗氧化功能對于抑制鐵死亡起到關鍵作用，其不僅可通過調控GPX4活性，還可以在GPX4失活時刺激鐵死亡抑制蛋白轉錄，直接刺激HO-1的轉錄發揮抗氧化作用。因此，靶向Nrf2可通過其抗氧化功能成為未來防治非酒精性脂肪肝的可行方法。

4.2 Nrf2、HO-1與鐵代謝的關系 肝臟是人體消化系統中最大的消化腺，主要以新陳代謝功能為主，可發揮去氧化、儲存肝糖等作用。鐵的儲存主要在肝臟，肝臟是維持人體內鐵平衡的功能基石。當鐵過載時，鐵會促進氧化還原活性的非轉鐵蛋白結合鐵，肝臟將作為主要靶器官受到損傷，并導致肝纖維化和肝癌等[21]。激活Nrf2與其下游靶基因GPX4、 HO-1，通過抗氧化與鐵代謝抑制鐵死亡，改善鐵過載誘導的非酒精性脂肪肝。HO-1信號可通過調控鐵代謝、炎癥反應及氧化應激等病理過程，參與非酒精性脂肪肝的發展。激活HO-1途徑可減輕炎癥反應與氧化應激反應，改善鐵代謝平衡，阻止機體肝臟脂質積聚及脂肪變性[22]。綜上，激活Nrf2、 HO-1有望通過控制鐵儲存和鐵輸出降低鐵過載引起的鐵死亡，最終改善非酒精性脂肪肝。但目前研究多集中于Nrf2、 HO-1影響鐵儲存改善非酒精性脂肪肝，而通過鐵輸出降低鐵死亡，改善非酒精性脂肪肝存在一定局限性報道，后續應進一步分析。

4.3 Nrf2、HO1與脂質過氧化的關系 在正常情況下，脂質過氧化防御系統能夠預防細胞免受脂質氧化應激的損害，維持細胞內部穩態。當脂質過氧化防御系統遭到破壞時，會導致鐵死亡發生。 Nrf2、HO-1參與抵消內源性鐵 - 脂質過氧化依賴的細胞死亡途徑，影響內源性鐵 - 脂質過氧化過程中的任何一個環節，都可以引發細胞鐵死亡，促進非酒精性脂肪肝發生。依賴AMPK激活的自噬與Nrf2信號通路存在相互作用，可介導與脂肪酸合成酶的磷酸化和失活下調脂質過氧化反應，在腺苷酸活化蛋白激酶基因缺失的細胞中增加脂肪酸合成酶，可消除腺苷酸活化蛋白激酶失活引起的鐵死亡[23]。綜上， Nrf2、HO-1能夠通過直接影響內源性鐵 - 脂質過氧化過程及肝臟腺苷酸活化蛋白激酶，調控脂質過氧化反應，抑制鐵死亡。

5 GPX4信號通路與鐵死亡調控非酒精性脂肪肝

GPX4作為谷胱甘肽過氧化酶家族成員，為典型抗氧化劑，在鐵死亡中具有重要作用，其表達水平與腫瘤、神經系統疾病、急性腎損傷、自身免疫性疾病、肝臟疾病相關。鐵死亡的特征性形態學為外膜破裂、膜密度增加、細胞核形態不變，主要依賴脂質ROS及鐵，主要特點為脂質過氧化。GPX4對脂質過氧化物具有清除作用，可通過其特定的空間結構、氨基酸序列將游離過氧化氫轉化為水、細胞毒性脂質過氧化物還原為相應醇，從而抵抗鐵死亡[27-28]。

5.1 系統Xc-/GPX4軸 系統Xc-包括溶質轉運蛋白家族3成員2（SLC3A2）、溶質載體家族7成員11（SLC7A11）兩個亞基，上述亞基可按照1∶1的比例將胱氨酸從細胞外吸收至細胞內，后使其還原成半胱氨酸，參與細胞內谷胱甘肽的合成。GPX4可在細胞膜環境中解毒多種脂質過氧化物，在上述作用發揮時谷胱氨肽發揮著輔助作用，若GPX4受到抑制則會造成谷胱氨肽合成減少，對GPX4抗脂質過氧化物起到了間接抑制作用，造成鐵死亡執行啟動，因此系統Xc-/GPX4軸在鐵死亡中的作用機制將來可應用于非酒精性脂肪肝的臨床治療[29]。

5.2 GPX4/脂氧合酶（LOX）軸 脂肪氧化酶（LOXs）作為鐵死亡這一過程的參與者，相關研究轉染5-LOX、

12-LOX、15-LOX等LOXs相關亞型至人類胚胎腎細胞，發現上述細胞均對鐵死亡具有較高敏感性，表明鐵死亡受脂質自氧化驅動。研究表明，GPX4可通過調控12-LOX、15-LOX活性而發揮抗氧化作用[30]。另外，維生素E是一種經典的單電子還原劑及自由基捕獲抗氧化劑，對GPX4敲低造成的細胞死亡具有抑制作用，而維生素E可直接作用于LOXs，進一步證實LOXs為GPX4的拮抗蛋白[31]。

6 AMPK信號通路與鐵死亡調控非酒精性脂肪肝

AMPK是一種在真核細胞中普遍表達的絲氨酸/蘇氨酸酶，動植物中均有廣泛存在，在細胞自噬、增殖、生長、侵襲轉移、極性調控、應激反應、新生血管形成中均有重要作用，且可維持全身細胞能量穩態，由β、γ2個調節亞基，α1個催化亞基組成，β、γ、α的主要功能為調節、連接、催化，AMPK在局部缺血、缺氧、葡萄糖剝奪等能量應激條件下而被激活和磷酸化。鐵死亡的主要特點為脂質過氧化、鐵依賴性活性氧產生，而AMPK在氧化應激性、缺血/再灌注、炎癥性疾病改善中均發揮著重要作用，AMPK活性較高的細胞可拮抗鐵死亡，而AMPK失活可提升鐵死亡敏感性。能量應激對AMPK激活具有介導作用，可調控鐵死亡，而AMPK調控鐵死亡的重要靶點為脂肪合成酶乙酰輔酶A羧化酶（ACC1），ACC1可降低可氧化脂肪酸水平，從而提升谷胱氨肽水平，抑制鐵死亡。此外，激活AMPK可修復線粒體功能，從而抑制鐵死亡[32]。

6.1 AMPK調控鐵死亡相關信號通路AMPK-Nrf2 Nrf2作為典型抗氧化反應因子，在經受ROS刺激時分子構象改變，從細胞質轉移至細胞核，后促進GPX4、溶質載體家族7成員11、血紅素氧合酶-1轉錄，最終抑制鐵死亡；此外， AMPK-Nrf2信號通路下游因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α（PGC1α）、糖原合成酶激酶3β均可增強GPX4、 SLC7A11、 HO-1轉錄，顯著抑制鐵死亡[33]。

6.2 AMPK調控鐵死亡相關信號通路AMPK-雷帕霉素靶蛋白（mTOR） mTOR可調節多種細胞過程，包括細胞生長和代謝、增殖、運動、存活轉錄和蛋白質合成，其中去乙酰化酶（SIRT3）-AMPK-mTOR通路中的SIRT3可正向調節AMPK磷酸化，可誘導鐵死亡；ROS-AMPK-mTOR通路激活可抑制癌細胞增殖，促進鐵死亡[34]。

7 小結與展望

鐵死亡是一種新型細胞死亡方式，表現為鐵超載、脂質過氧化積累及ROS蓄積。在預防非酒精性脂肪肝中，調控Nrf2/HO-1信號通路，降低鐵死亡，從而影響非酒精性脂肪肝的發生和發展。目前關于鐵死亡和非酒精性脂肪肝的實驗研究比較少，對于將鐵死亡中脂質過氧化途徑的一些重要酶與非酒精性脂肪肝建立關聯，游離不飽和脂肪酸轉移到磷脂中的溶血卵磷脂酰基轉移酶3及合成脂質過氧化物的關鍵酶知之甚少。GPX4涉及多種疾病的發生、發展，為鐵死亡中心調控因子，具有維持正常的信號傳導、控制脂質過氧化物穩態的雙重功能，相關激活劑均未表現出鐵螯合活性。AMPK相關通路均可參與鐵死亡調劑，但其通路具體作用尚未完全明確。但因人體結構十分復雜，信號通路、相關蛋白繁雜豐富，鐵死亡相關調控通路仍需不斷探究。

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