玻璃體內注射地塞米松植入劑Ozurdex?對不同OCT分型難治性糖尿病黃斑水腫患者的治療效果

［摘要］ 目的

觀察玻璃體內注射Ozurdex對不同光相干斷層掃描（OCT）分型的難治性糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）患者的治療效果。

方法 選擇2018年6月—2020年6月于本院眼科行眼底檢查并確診為難治性DME患者38例（41眼），根據不同OCT特征分為彌漫性黃斑水腫型（DRT）組、囊樣黃斑水腫型（CME）組和漿液性視網膜脫離型（SRD）組，對所有患眼按需行玻璃體腔內注射Ozurdex治療，并在治療前及治療后第1、3、6個月行最佳矯正視力（BCVA）檢查和OCT檢測。對比三組患者治療前后患眼BCVA、黃斑中央厚度（CFT）及外界膜（ELM）完整性、橢圓體帶完整性及高反射灶（HRDs）數量。

結果 治療后第1、3、6個月，三組患者BCVA較治療前均顯著提高（F組內=15.334～42.187，P＜0.05）；DRT、CME組治療后第3個月CFT較治療后第1個月顯著降低（F組內=4.009、7.946，P＜0.05），三組患者治療后第3個月CFT均顯著低于治療后第6個月（F組內=5.591～12.498，P＜0.05）。治療后第1、3、6個月，三組患者間△BCVA、△CFT相比均有顯著差異（F組間=7.020～20.553，P＜0.05），其中SRD組改善最明顯，其次為CME組，DRT組改善最小。三組患眼各時間點HRDs數量分段患眼構成比相比無明顯差異（P＞0.05）；每組患眼治療后第1、3、6個月HRDs數量分段患眼構成比與治療前相比均有顯著差異（H=23.645～39.117，P＜0.001）。所有患眼治療后第6個月ELM及橢圓體帶完整的患眼數量較治療前增加（χ2=15.814、8.264，P＜0.05）。

結論 Ozurdex可持續緩解不同OCT分型難治性DME患者黃斑水腫，明顯改善其視功能，減少炎癥物質產生，其中對SRD患者的改善尤為明顯。

［關鍵詞］ 地塞米松；玻璃體內注射；黃斑水腫；糖尿病視網膜病變；體層攝影術，光學相干；治療結果

［中圖分類號］ R774.5

［文獻標志碼］ A

Efficacy of intravitreal injection of the dexamethasone intravitreal implant Ozurdex in treatment of patients with refractory diabetic macular edema of different optical coherence tomography patterns

WANG Yibo， MENG Xuxia， LIU Penghui， YANG Jing

（Department of Ophthalmology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］＼ Objective To investigate the efficacy of intravitreal injection of Ozurdex in the treatment of refractory diabetic macular edema （DME） with different optical coherence tomography （OCT） patterns.

Methods A total of 38 patients （41 eyes） who underwent fundus examination and were diagnosed with refractory DME in Department of Ophthalmology in our hospital from June 2018 to June 2020 were enrolled in this study， and according to the OCT pattern， they were divided into diffuse retinal thickening （DRT） group， cystoid macular edema （CME） group， and serous retinal detachment （SRD） group. Intravitreal injection of Ozurdex was performed for all diseased eyes as needed， and best corrected visual acuity （BCVA） and OCT measurements were performed before treatment and at 1， 3， and 6 months after treatment. The three groups were compared in terms of BCVA， central foveal thickness （CFT）， the integrity of external limiting membrane， ellipsoid zone integrity， and the number of hyperreflective dots （HRDs） before and after treatment.

Results All three groups had a significant improvement in BCVA at 1， 3， and 6 months after treatment （Fintra-group=15.334-42.187，Plt;0.05）， and the DRT and CME groups had a significant reduction in CFT from 1 month to 3 months after treatment （Fintra-group=4.009，7.946，Plt;0.05）， while for all three groups， CFT at 3 months after treatment was significantly lower than that at 6 months after treatment （Fintra-group=5.591-12.498，Plt;0.05）. At 1， 3， and 6 months after treatment， there were significant differences in △BCVA and △CFT between the three groups （Finter-group=7.020-20.553，Plt;0.05）， and the SRD group showed the greatest improvement， followed by the CME group and the DRT group. There was no significant difference in the proportion of diseased eyes with different numbers of HRDs between the three groups at each time point （P gt;0.05）， and at 1， 3， and 6 months after treatment， there was a significant change in the proportion of diseased eyes with different numbers of HRDs （H=23.645-39.117，Plt;0.001）. At 6 months after treatment， there was a significant increase in the number of diseased eyes with complete ELM and ellipsoid zone between all diseased eyes （χ2=15.814，8.264，Plt;0.05）.

Conclusion Ozurdex can persistently alleviate macular edema in patients with refractory DME of different OCT patterns， significantly improve their visual function， and reduce inflammatory substances， with the most significant improvement in SRD patients.

［KEY WORDS］ Dexamethasone; Intravitreal injections; Ma-

cular edema; Diabetic retinopathy; Tomography， optical coherence; Treatment outcome

糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是一種由糖尿病所引起的眼部慢性并發癥，DME的主要表現是視物模糊，嚴重時甚至可能導致失明，它可以存在于糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）的任意階段［1］。近年研究顯示除抗血管內皮生長因子（VEGF）外，炎癥因子也是引起DME的重要因素［2-3］。目前治療DME的不同糖皮質激素類藥物中，地塞米松具有療效持續時間長、術后并發癥少等特點［4］。研究顯示，玻璃體內注射地塞米松植入劑Ozurdex不僅可以改善DME初期患者的最佳矯正視力（BCVA）和黃斑中央厚度（CFT），且相比于抗VEGF藥物更具療效持久性，在治療期間可以明顯減少藥物的注射次數，對于多次接受抗VEGF注射仍效果欠佳的患者療效更為明顯［5-7］。光學相干斷層掃描成像（OCT）顯影中的高反射灶（HRDs）由一種特殊粒子標志物組成，此類物質在DR發展過程中產生，并且在視網膜各層中均可發現［8］。HRDs數量多少可反映視網膜炎癥的嚴重程度。本研究比較了不同OCT分型的難治性DME患者玻璃體內注射Ozurdex前后的患眼BCVA、CFT、HRDs數量、視網膜微結構修復差異，以求為臨床不同OCT分型的難治性DME患者玻璃體腔注藥治療提供新思路。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇2018年6月—2020年6月于本院眼科確診為難治性DME［9］并且行玻璃體Ozurdex注射治療的患者38例（41眼），其中男23例（25眼），女15例（16眼），年齡為42～73歲。患者納入標準：①年齡≥18歲；②難治性DME患者，患眼BCVA＞0.5或CFT＞275 μm；③2型糖尿病患者，近3個月血糖控制可（糖化血紅蛋白水平為6.5%～7.5%）。排除標準：①合并有其他疾病引起的黃斑水腫者；②合并其他可能致屈光介質混濁的疾病或OCT圖像不清者；③使用Ozurdex前6個月內局部或全身使用糖皮質激素類藥物者；④曾接受玻璃體切除手術者；⑤使用Ozurdex后出現不可逆的高眼壓狀態或引起嚴重眼內感染者。

根據OCT形態［10］將患者分為彌漫性黃斑水腫型（DRT）組（17眼）、囊樣黃斑水腫型（CME）組（14

眼）和漿液性視網膜脫離型（SRD）組（10眼），三組

患者治療前基線資料比較無顯著差異（表1）。

1.2 治療方法

患者注射Ozurdex前3 d以可樂必妥滴眼液滴眼（4次/d），注射時取平臥位，鹽酸丙美卡因點眼表面麻醉，聚維碘酮沖洗結膜囊行術前消毒，于術眼顳下方距離角鞏緣后3.5～4.0 mm處垂直進針，將0.7 mg的Ozurdex注入玻璃體腔，泰利必妥眼膏涂抹后包扎眼部返回病房。

1.3 觀察指標

所有患眼治療前及治療后第1、3、6個月時均行BCVA檢查（采用國際標準視力表，統計時換算為LogMAR視力）和OCT檢查［11］，根據OCT圖像中HRDs數量及位置，將其分為HRDs數量較少（1～10個）、中等（11～20個）和較多（≥21個）三類［12］；于治療前及治療后第6個月時觀察患眼中心直徑500 μm內外界膜（ELM）及橢圓體帶反射光帶完整性，根據反射光帶完整性將其分成完整（＋）及殘缺（－）兩類。

1.4 統計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以x-±s表示，多組多時間點的比較采用重復測量設計的方差分析；計數資料以例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗、Fisher精確檢驗或Kruskal-Wallis H檢驗。所有的假設檢驗均為雙側，檢驗水準為α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結" 果

2.1 三組患眼治療前后BCVA比較

重復測量設計的方差分析結果顯示，時間對患

眼BCVA有明顯影響（F時間=36.371，P＜0.001），組別、時間與組別交互作用對患眼BCVA無明顯影響（P＞0.05）；單獨效應結果顯示，三組患眼治療后第1、3、6個月時，BCVA較治療前均顯著性提高（F組內=15.334～42.187，P＜0.05）。重復測量設計的方差分析結果顯示，時間、組別、時間與組別交互作用對均患眼△BCVA有明顯影響（F時間=32.008、F組別=21.975、F時間*組別=16.017，P＜0.001）；單獨效應結果顯示，治療后第1、3、6個月時，三組患眼的△BCVA相比較均有顯著性差異（F組間=7.020～18.578，P＜0.05），其中SRD組改善最明顯，其次為CME組，DRT組改善最小。見表2。

2.2 三組患眼治療前后CFT比較

重復測量設計的方差分析結果顯示，時間對患眼CFT有明顯影響（F時間=24.153，P＜0.001），組別、時間與組別交互作用對患眼CFT無明顯影響（P＞0.05）；單獨效應結果顯示，DRT、CME組患眼治療后第3個月的CFT較治療后第1個月均顯著降低（F組內=4.009、7.946，P＜0.05），且三組患眼治療后第3個月的CFT均顯著低于治療后第6個月（F組內=5.591～12.498，P＜0.05）。重復測量設計的方差分析結果顯示，時間、組別、時間與組別交互作用對患眼△CFT均有明顯影響（F時間=40.618、F組別=9.610、F時間*組別=16.742，P＜0.001）；單獨效應結果顯示，治療后第1、3、6個月時，三組患眼△CFT相比均有顯著差異（F組間=15.804～20.553，P＜0.001），SRD組患眼△CFT改善最明顯，其次是CME組，DRT組改善最小。見表3。

2.3 三組患眼治療前后HRDs數量分段患眼構成比比較

H檢驗結果顯示，治療前及隨訪期間各時間點，三組間的HRDs數量分段患眼構成比相比較無明顯差異（P＞0.05），但每組患眼治療后第1、3、6個月的HRDs數量分段患眼構成比與治療前相比均具有顯著差異（H=23.645～39.117，P＜0.001）。詳見表4。

2.4 所有患眼治療前及治療后第6個月ELM及橢圓體帶完整性比較

所有患眼中，治療前ELM（+）11眼，ELM（-）30眼，橢圓體帶（+）15眼，橢圓體帶（-）26眼；治療后第6個月ELM（+）29眼，ELM（-）12眼，橢圓體帶（+）28眼，橢圓體帶（-）13眼。χ2檢驗結果顯示，治療后第6個月所有患眼ELM及橢圓體帶完整的患眼數量較治療前顯著增加（χ2=15.814、8.264，P＜0.05）。

3 討" 論

DME是引起糖尿病患者視物障礙的最主要原因。DME的發病原因多種多樣，持續高血糖狀態、眼內VEGF水平上升、多種炎癥因子大量分泌等各種因素均可造成視網膜細胞損傷［13］，進而引起血-視網膜屏障受損，具體表現為黃斑區視網膜水腫。抗VEGF藥物是我國近年來治療DME的一線方案用藥［14］。雖然抗VEGF藥物可明顯改善DME、減輕黃斑水腫，但其療效維持時間短，且需要多次反復注射。臨床上仍有三分之一的患者對抗VEGF治療不敏感或效果欠佳。對于此類難治性DME患者，眼內作用時間更長、注射次數更少的糖皮質激素類植入劑Ozurdex成為治療的最佳選擇［15-16］。本研究中，三組患眼經Ozurdex治療后BCVA以及CFT較治療前均明顯改善。

OCT是診斷和評估DME的重要檢查手段。本研究結果表明，治療后第1、3、6個月SRD組患眼BCVA改善（△BCVA）最多，CFT降低（△CFT）幅度最明顯。一方面可能是由于SRD組患眼視網膜下液明顯多于DRT、CME組，初始BCVA、CFT較差，故Ozurdex治療后改善最明顯。另一方面，既往研究結果認為DRT是DME初始階段［17］，此時Müller細胞因周圍缺血缺氧的高血糖環境導致水腫，視網膜血管分泌大量高血管通透性分泌物（其中大多為VEGF）；DRT進展使原本水腫的Müller細胞發生液化壞死，進而形成視網膜囊樣空洞，進展為CME［18］；而SRD型DME主要由炎癥因子介導，其眼內代表活動性炎癥反應的IL-6水平明顯高于其他兩型［19-20］；上述兩型對抗VEGF治療更加敏感，而本研究的對象為對抗VEGF治療反應不敏感的難治性DME，所以眼內植入Ozurdex后SRD組指標變化更明顯。另外，本研究中有患眼經治療后第6個月時BCVA、CFT改善較治療后第1、3個月下降，考慮為眼內Ozurdex濃度隨時間進展而降低，抗炎作用較注射初期減弱，從而出現了治療后期BCVA、CFT數值的回退。

本研究中各組患眼經Ozurdex治療后，不同HRDs數量分段構成比改變，具有完整ELM或橢圓體帶結構的眼數增加。有研究認為HRDs的出現是DME中脂質向細胞外滲出的表現，同時也代表了小膠質細胞炎癥化的發展聚集［21］。ELM作為視網膜結構中的外部限制膜，由Müller細胞及感光細胞聚合而成，其間通過黏著物質鏈接，功能正常的ELM可以限制HRDs的移動和滲出［22］。在DME進展下，隨著視網膜炎癥的加重，小膠質細胞轉變為活化狀態，發生形態變化、數量增加并聚集，后可以通過被破壞的ELM，從而造成HRDs由視網膜內層到視網膜外層之間的移動［23］。Ozurdex注射以后，通過強抗炎作用，降低眼內炎癥物質水平，修復已破壞的視網膜結構，連接中斷的ELM、橢圓體帶，通過去活化小膠質細胞可大量減少HRDs數量。

本研究還發現，經Ozurdex治療后部分患眼雖然在形態學上表現為HRDs大量減少、橢圓體帶趨于完整，但BCVA改善并不明顯。視網膜外層的HRDs可破壞橢圓體帶，Ozurdex注射后的強抗炎作用可使橢圓體帶得以修復連接。橢圓體帶結構的完好不離斷是保證視力的前提，然而部分患眼在形態學上雖表現為較術前HRDs大量減少、橢圓體帶完整性提高，但BCVA改善程度無法與形態學改善對應。究其原因，推測雖然橢圓體帶完整，OCT圖像卻顯示黃斑區橢圓體帶呈弱反射，即使感光細胞在Ozurdex強抗炎作用下得到修復，但在病程較長的難治性DME中黃斑區視網膜細胞已發生不可逆轉的改變［24］。除此之外，有研究認為較高數量的HRDs與標準抗VEGF治療后視力改善欠佳顯著相關，在此情況下，相較于VEGF導致DME進展，炎癥作用更能詮釋這一現象［25］。因此，當DME患者的OCT圖像觀察到較多HRDs時，或可考慮炎癥機制占主導地位，從而提早注射Ozurdex，減少病人病程持續時間，結束視網膜細胞炎癥活躍狀態。

綜上所述，玻璃體腔內注射Ozurdex可明顯改善不同OCT分型難治性DME患者的視力水平，減輕其黃斑區視網膜水腫程度，減少炎癥物質產生，其中對SRD患者的改善尤為明顯。另外，由于本研究為單中心研究，樣本量較小，隨訪時間相對較短，故上述結論仍需多中心、大基數、長期隨診的臨床研究進一步驗證。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL25699）。所有試驗過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：王一博、孟旭霞參與了研究設計；王一博、孟旭霞、劉鵬輝、楊靜參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強）