超聲微血流成像聯合血清炎癥因子對糖尿病腎病的診斷價值

［摘要］ 目的

探究超聲微血流成像（MFI）聯合血清炎癥因子對糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）早期診斷的價值。

方法 選取2022年6月1日—2023年6月30日青島大學附屬醫院收治的92例DKD患者為DKD組，另選取同期本院收治的64例2型糖尿病（T2DM）患者為T2DM組，收集兩組患者的臨床相關指標、超聲血流參數以及血清炎癥因子水平。超聲血流參數包括MFI值、左腎葉間動脈阻力指數（RI1）、右腎葉間動脈阻力指數（RI2）、左腎葉間動脈峰值流速（PSV1）、右腎葉間動脈峰值流速（PSV2）。采用Spearman方法分析MFI值與臨床指標、血清炎癥因子的相關性，二元logistic回歸中向前有條件的方法分析DKD的影響因素，以受試者工作特征（ROC）曲線分析MFI值和血清炎癥因子對DKD的預測價值。

結果 T2DM組RI1及血液中C-反應蛋白（CRP）、IL-6、IL-18水平低于DKD組（Z=－6.73～－3.20，Plt;0.05），而MFI值、PSV2水平高于DKD組（Z=－9.53、－2.67，Plt;0.05）。MFI值與血紅蛋白（HB）水平、估算腎小球濾過率（eGFR）呈正相關，與血肌酐（Scr）、尿微量白蛋白肌酐比值（UACR）呈負相關；血清IL-6與Scr、UACR呈正相關，與HB、eGFR呈負相關。二元logistic回歸分析顯示，MFI值（OR=0.596，95%CI=0.473～0.751）、血清IL-6（OR=2.184，95%CI=1.243～3.839）均對DKD的診斷具有提示作用（Plt;0.05）。MFI值、血清IL-6單獨診斷T2DM患者發生DKD的曲線下面積（AUC）分別為0.949（95%CI=0.909～0.989）、0.830（95%CI=0.767～0.892），兩者聯合診斷的AUC為0.970（95%CI=0.942～0.999）。

結論

MFI值聯合血清IL-6水平檢測可提升DKD早期臨床診斷率，可為DKD的監測和預防提供借鑒。

［關鍵詞］ 糖尿病腎病；超聲檢查；血流動力學；白細胞介素6；白細胞介素18；早期診斷

［中圖分類號］ R587.24

［文獻標志碼］ A

Value of ultrasound micro-flow imaging combined with serum inflammatory factors in the diagnosis of diabetic kidney disease

ZHANG Dongjie， ZHENG Shuguang， ZHANG Xingjian， LIU Congcong， TANG Zhenlin， MA Ruixia

（Department of Nephrology， The Affiliated Hospital of Qingdao Univesity， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］＼ Objective" To investigate the value of ultrasound micro-flow imaging （MFI） combined with serum inflammatory factors in the early diagnosis of diabetic kidney disease （DKD）.

Methods A total of 92 patients with DKD who were admitted to The Affiliated Hospital of Qingdao University from June 1， 2022 to June 30， 2023 were enrolled as DKD group， and 64 patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） who were admitted to our hospital during the same period of time were enrolled as T2DM group. Related data were collected for the two groups， including clinical indicators， ultrasound blood flow parameters， and serum inflammatory factors. Ultrasound blood flow parameters included MFI-value， left renal interlobar artery resistance index （RI1）， right renal interlobar artery resistance index （RI2）， left renal interlobar arterial peak velocity （PSV1）， and right renal interlobar arterial peak velocity （PSV2）. The Spearman method was used to investigate the correlation of MFI-value with clinical indicators and serum inflammatory factors; the forward conditional approach in binary logistic regression was used to analyze the impact of DKD; the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the value of MFI-value and serum inflammatory factors in predicting DKD.

Results Compared with the DKD group， the T2DM group had significantly lower RI1 and serum levels of C-reactive protein， interleukin-6 （IL-6）， and interleukin-18 （Z=-6.73--3.20，Plt;0.05） and significantly higher levels of MFI-value and PSV2 （Z=-9.53，-2.67，Plt;0.05）. MFI-value was positively correlated with hemoglobin （HB） and estimated glomerular filtration rate （eGFR） and was negatively correlated with serum creatinine （Scr） and urinary albumin-to-creatinine ratio （UACR）; serum IL-6 was positively correlated with Scr and UACR and was negatively correlated with HB and eGFR. The binary logistic regression analysis showed that MFI-value （OR=0.596，95%CI=0.473-0.751，Plt;0.05） and serum IL-6 （OR=2.184，95%CI=1.243-3.839，Plt;0.05） showed a certain effect in the diagnosis of DKD. MFI-value and serum IL-6 alone had an area under the ROC curve （AUC） of 0.949 （95%CI=0.909-0.989） and 0.830 （95%CI=0.767-0.892）， respectively， in the diagnosis of DKD in T2DM patients， and the combination of MFI-value and serum IL-6 had an AUC of 0.970 （95%CI=0.942-0.999）.

Conclusion MFI-value combined with the serum level of IL-6 can improve the early clinical diagnostic rate of DKD， which may provide a reference for the monitoring and prevention of DKD.

［KEY WORDS］ Diabetic nephropathies; Ultrasonography; Hemodynamics; Interleukin-16; Interleukin-18; Early diagnosis

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病（T2DM）的主要微血管并發癥之一，并且是終末期腎病（ESRD）的重要原因之一，為減輕全球腎臟疾病負擔，早發現、早診斷DKD顯得尤為重要［1］。腎穿刺活檢作為診斷DKD的金標準，因其操作的有創性及危險性尚未得到推廣，臨床中接受腎穿刺的患者占比低且發現時通常已達DKD晚期階段［2］。因此探求安全、精準的DKD臨床診斷指標，成為了臨床關注的焦點。

目前認為炎癥細胞因子在DKD發病機制中發揮重要作用［3］，長期的高糖刺激可導致腎臟固有細胞及足細胞分泌IL-6［4］，通過系膜細胞增殖使系膜擴張以及基膜增厚，進而增強內皮細胞通透性。此外IL-18在炎癥級聯反應中起中心調節作用［5］，通過促進腎小球系膜細胞產生并釋放大量炎癥因子并在腎小球內聚集，加速DKD進展［6］。更重要的是，在DKD進展過程中，血流動力學異常可能會比估算腎小球濾過率（eGFR）以及尿微量白蛋白/肌酐（UACR）等指標變化更早出現［7］。隨著超聲技術的發展，安全、無創的腎臟多普勒超聲在DKD的評估中廣泛應用，超聲微血流成像（MFI）是一種新的高分辨血流超聲成像技術，可在未使用造影劑的情況下準確評估微血管血流情況［8］，能清晰地顯示腎臟髓質、皮質的血流分布情況，在評估患者病情嚴重程度中獨具優勢［9］，但目前該技術主要應用于腫瘤的診治，尚未有在DKD中應用的研究。本研究擬探討MFI聯合血清炎癥因子對DKD診斷的價值，并探討其對DKD臨床指標的影響以及對臨床工作的指導意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年6月1日—2023年6月30日青島大學附屬醫院收治的92例DKD患者為DKD組，另選取同期本院收治的64例T2DM患者為T2DM組。納入標準：①年齡已達到18周歲，且接受腎臟超聲檢查時能保持清醒并配合檢查的患者；②DKD患者符合《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》［10］診斷標準，T2DM患者符合《中國2型糖尿病防治指南（2022）》［11］診斷標準；排除標準：①腎臟疾病發病早于糖尿病確診時間者；②原發性、繼發性腎小球疾病者；③有其他泌尿系統疾病者；④合并嚴重免疫缺陷、傳染性疾病者。

收集所有患者的一般臨床資料，包括性別、年齡，以及入院時的空腹糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、白蛋白（ALB）、血紅蛋白（HB）、C-反應蛋白（CRP）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、UACR、eGFR、IL-6、IL-18等指標的資料。收集所有患者入院時超聲檢查中的腎臟血流參數，其中包括MFI、左腎葉間動脈阻力指數（RI1）、右腎葉間動脈阻力指數（RI2）、左腎葉間動脈峰值流速（PSV1）、右腎葉間動脈峰值流速（PSV2）。

對于MFI模式獲取的腎臟超聲血流圖像，應用Image J軟件進行圖像的半定量分析，將收集的MFI圖像插入到軟件中，在腎臟皮質血流均勻且未觸及較大血管的5個區域進行測量，將5個區域測量的平均灰度值作為MFI值，用于評估患者的血流情況。

1.2 統計學處理

采用SPSS 25.0及R （4.2.1）進行數據統計分析。定性變量以例表示，組間比較采用χ2檢驗。本研究中所有定量變量均不滿足正態性、方差齊性條件，均以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U非參數檢驗。采用Spearman相關系數描述MFI值與臨床指標、血清炎癥因子的相關性。將單因素分析中有統計學意義的變量納入二元logistic回歸模型，分析DKD的影響因素，應用方差膨脹因子（VIF）和容忍度評估自變量是否存在多重共線性，并使用向前有條件法篩選變量。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析MFI值和血清IL-6對DKD的預測價值，獲取曲線下面積（AUC）及其置信區間，并應用Hanley amp; McNeil檢驗對兩組的AUC進行比較。根據約登指數分別確定MFI值、血清IL-6及兩者聯合的最佳截斷值，并給出此截斷值診斷的靈敏度和特異度。以Plt;0.05為差異具有統計學意義。

2 結" 果

2.1 兩組患者的一般臨床資料以及腎臟超聲血流參數比較

T2DM組患者中男45例，女19例，DKD組患者中男50例，女42例，兩組患者的性別比較差異有顯著性（χ2=4.04，Plt;0.05）。兩組患者的年齡、TG水平及PSV1、RI2差異無顯著性（P＞0.05）；T2DM組患者的Scr、UA、BUN、CRP、UACR、RI1及血清IL-6、IL-18水平顯著低于DKD組（Z=－10.61～－3.20，Plt;0.05），而MFI值、PSV2、eGFR、ALB、HB、HbA1c水平均顯著高于DKD組（Z=－9.53～－2.67，Plt;0.05），見表1。

2.2 DKD患者超聲血流參數、血清炎癥因子與臨床生化指標的相關性分析

Spearman相關性分析顯示，MFI值與ALB、HB、eGFR呈正相關，而與Scr、BUN、UACR呈負相關；RI1與ALB、HB、eGFR呈負相關；PSV2與eGFR呈正相關，而與UACR、Scr呈負相關。血清IL-6與Scr、UACR呈正相關，與ALB、HB、eGFR呈負相關。見圖1。

2.3 Logistic回歸分析DKD的影響因素

將單因素分析中有統計學意義的變量納入二元logistic回歸模型，即糖尿病病程、空腹血糖、eGFR、UA、HB、ALB、HbA1c、UACR、RI1、IL-6、IL-18、CRP、MFI值、PSV2納入多因素logistic回歸分析中，通過向前有條件法篩選變量結果顯示，MFI值（OR=0.596，95%CI=0.473～0.751）、IL-6（OR=2.184，95%CI=1.243～3.839）均對DKD的診斷具有提示作用（Plt;0.05）。見表2。

2.4 MFI值及血清炎癥因子水平對T2DM患者發生DKD的診斷效能評價

將MFI值、IL-6納入logistic回歸模型中，ROC曲線分析結果顯示，MFI值、IL-6單獨診斷T2DM患者發生DKD的AUC為0.949（95%CI=0.909～0.989）、0.830（95%CI=0.767～0.892）；MFI值＋IL-6聯合診斷DKD的AUC則為0.970（95%CI=0.942～0.999）。采用Hanley amp; McNeil檢驗對MFI值、IL-6及兩者聯合的AUC結果比較顯示，MFI值單獨診斷的AUC顯著高于IL-6單獨診斷的AUC（Z=3.26，Plt;0.05），兩者聯合診斷的AUC與MFI值單獨診斷的AUC比較無顯著差異（Pgt;0.05），但與IL-6單獨診斷的AUC相比較，具有統計學意義（Z=3.26，Plt;0.05）。根據約登指數分別確定MFI值、IL-6及兩者聯合診斷的最佳截斷值，結果顯示聯合診斷以0.913為截斷值時，診斷靈敏度為0.913，特異度為0.969。見表3。

3 討" 論

DKD是T2DM主要的微血管并發癥，會緩慢進展為ESRD［12］，嚴重影響患者生活質量及生存時間。DKD的盡早確診對指導患者的臨床診療具有重要意義。腎穿刺活檢作為DKD診斷的金標準，但操作的有創性和臨床低普及性限制了其在臨床的應用。因此有必要探尋一種靈敏的無創指標用于DKD的精準診斷。

普通腎臟超聲檢查即可獲得血流參數PSV和RI，前者可以反映腎動脈血流情況，后者與血管彈性密切相關，可反應血管床的阻力［13］。本研究中，DKD組與T2DM組患者的RI1與PSV2比較差異有顯著性，而RI2與PSV1比較無顯著差異，表明RI與PSV在左右腎臟中的表現存在不同，兩者能否用于T2DM患者DKD的診斷有待商榷。兩者直接描述腎臟血流供應的能力不足，并且難以實現實時動態成像和精確定位，更容易受呼吸、脂肪厚度等混雜因素的影響，其用于評估DKD診斷的準確性存在一定的局限性。MFI是近年來發展起來的一種全新的多普勒超聲成像技術，該技術可以提高空間分辨率、增強血管可視化［14］，使組織能夠更平滑自然地疊加顯示［15］。當DKD患者持續受到高糖及炎癥刺激時，常導致腎小球結構改變以及腎間質纖維化，使得腎臟血流明顯較少，上述病理改變與本研究所示DKD患者MFI值水平低于T2DM患者的結果相符合。

本研究又通過相關性分析探討MFI值與臨床指標之間的關系，結果顯示，MFI值與eGFR呈正

相關，與UACR呈負相關。DKD患者微量白蛋白

尿期時腎臟血供會有所增加，即所謂的高灌注時期［16］，當進入DKD晚期時，腎臟血流改變，eGFR下降，Scr升高，UACR進行性升高。此外，MFI值與ALB、HB呈正相關，RI與ALB、HB呈負相關。DKD患者在高糖的刺激下，上皮細胞足突融合消失尤為常見［17］，機械屏障及電荷屏障受損［18］，白蛋白漏出增多，血清白蛋白相應減少；與此同時，腎臟產生、分泌促紅細胞生成素（EPO）減少［19］，抑制紅細胞前體的凋亡，繼而導致HB產生減少［20］。

在DKD的諸多疾病進展機制中，炎癥假說越來越受到重視。本研究中DKD組患者血清IL-6、IL-18水平顯著高于T2DM組。相關研究發現長期高血糖刺激會導致腎臟固有細胞分泌IL-6，通過促進中性粒細胞浸潤，使腎小球基底膜增厚、腎小球肥大以及尿蛋白排泄增多。而主要由單核巨噬細胞、B細胞產生的多效促炎因子IL-18［21］，可導致巨噬細胞和中性粒細胞浸潤，最終使腎小球硬化以及腎間質纖維化［22］，兩者在DKD疾病進展中發揮重要作用。

本研究旨在探尋一種無創、精準的DKD診斷方法，結合了腎臟超聲對血流參數的評價以及血清炎癥因子在DKD發病機制中的作用，并利用ROC曲線來評估其診斷效能。本研究多因素回歸分析顯示MFI值、血清IL-6對于DKD的診斷具有提示作用，ROC曲線結果則提示MFI值、血清IL-6單獨診斷T2DM患者發生DKD的AUC分別為0.949、0.830；MFI值＋IL-6聯合診斷的AUC為0.970。腎臟MFI值與血清炎癥因子結合起來，可進一步提高DKD的診斷效能，兩者相互補充，可能為臨床醫生提供更全面、更準確的DKD診斷信息。

綜上所述，DKD是機體長期微炎癥反應的結果，IL在其發病中起到一定作用，監測患者血清中IL水平對DKD的診斷具有一定的價值。通過聯合MFI對血流動力學的判斷，可為DKD的早期診斷提供借鑒。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL28241）。所有試驗過程均遵照《人體醫學研究的倫理準則》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：張棟杰、鄭曙光、馬瑞霞參與了研究設計；張棟杰、馬瑞霞、張行健、劉叢聰、湯貞林參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波）