原發性肝臟低分化神經內分泌癌1例

患者，男，76歲，因“發現肝占位2月余”于2021年5月31日收住臨沂市人民醫院。查體：皮膚黏膜無黃染，全身淺表淋巴結無腫大，無其他陽性體征。既往體健，無肝炎、肝硬化病史。腫瘤標志物檢查：癌胚抗原（CEA）44.83 μg/L，神經元特異性烯醇化酶（NSE）32.70 μg/L，糖類抗原125（CA125）87.71 kU/L，糖類抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）及非小細胞肺癌相關抗原檢查均陰性。肝功能正常。輔助檢查：2021年3月25日外院上腹部CT檢查示肝臟大小形態可，右前葉內見一類圓形占位，中間伴有低密度區，直徑約1.5 cm，邊界欠清，增強掃描未見明顯強化，肝內血管走形未見異常，肝內外膽管未見異常擴張；胰腺形態大小可，未見異常強化，胰管略擴張。胃鏡、腸鏡檢查未見明顯異常。上腹部MRI平掃示肝臟占位，考慮惡性腫瘤。2021年5月31日于本院雙肺CT平掃未見異常。為明確肝臟病變性質，在CT引導下行肝臟腫塊穿刺活檢術，病理送檢肝穿刺條索樣組織2條，長者長約0.7～0.8 cm，寬約0.1 cm，病理結果提示神經內分泌癌，結合形態學及免疫組化檢查結果，考慮小細胞癌；免疫組化：CK（+），CK19（部分+），CK20（-），CK7（局限+），Muc-1（+），Heppar-1（-），Giypican3（部分+），Syn（+），CgA（+），CD56（+），Ki67-MIBI（80%），PSA（-）。根據影像學及胃鏡腸鏡檢查結果，未在其他部位發現腫瘤病灶，故排除胃腸來源的神經內分泌腫瘤。依據病理及免疫組化結果，確診為原發性肝臟神經內分泌癌（PHNEN）。給予順鉑40 mg聯合伊立替康200 mg方案行全身化療，完成5周期化療后，復查腫瘤標記物，CEA、CA125、NSE均降至正常。2021年7月19日復查上腹部CT平掃+強化：肝右前葉見類圓形低密度影，邊界欠清，直徑約11 mm，增強掃描未見明顯強化。目前患者已完成8周期同方案化療，2月內隨訪患者家屬訴出現牙齦出血，一般狀況差，飲食睡眠欠佳。

討論 神經內分泌腫瘤多見于胃腸道和胰腺，原發于肝臟者較罕見，僅占所有神經內分泌腫瘤的0.3%～4.0%［1］。在2019年世界衛生組織對于胃腸道及肝膽器官神經內分泌腫瘤分級標準［2］中，根據有絲分裂率和Ki-67指數，將消化系統神經內分泌腫瘤分為高分化的神經內分泌瘤（NET）和低分化的神經內分泌癌（NEC），其中NET分為G1、G2、G3三級。NEC分為小細胞神經內分泌癌和大細胞神經內分泌癌。根據這一分類，本病例被診斷為NEC，小細胞型。神經內分泌腫瘤免疫組化標志物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白（CgA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）等，其中CgA對于診斷此病最具有特征性，且既往文獻報道此病AFP多呈陰性［3］，本例患者免疫組化結果顯示Syn、CgA、CD56和NSE均呈陽性，AFP為陰性，符合神經內分泌腫瘤的特點。

報道顯示PHNEN缺乏典型的臨床癥狀和體征，大多表現為右上腹痛、腹脹等不適，較少伴有肝炎或肝硬化，大部分患者發現時多已經處于中晚期［4］。并且與其他神經內分泌腫瘤有所不同的是，PHNEN大多為無功能性，典型的類癌綜合征較少出現，如皮膚潮紅、腹瀉、Zollinger-Ellison綜合征和低血壓等［5］。PHNEN既可單發也可多發，腹部CT多表現為肝臟內不均勻低密度腫塊，中間常有更低密度的壞死液化區，多發可以表現為簇狀分布或1個大病灶周圍伴多發小病灶［6］，但影像學表現對于排除病灶是原發性的還是轉移性的作用有限。PHNEN診斷較為困難，必須首先依據影像學、消化內鏡或術中探查等方式排除胃腸道、胰腺來源，再根據病理及免疫組化結果等綜合確診［7］。本病例無典型臨床表現，胃鏡、腸鏡及胸部CT檢查均未見明顯異常，病理診斷為NEC，同時Syn、CgA、CD56和NSE均為陽性，從而確定診斷為PHNEN。

此病發病機制尚不明確，有學者認為，PHNEN可能由膽管上皮內的神經內分泌細胞分化或轉移而來，也可能是異位胰腺的轉化或者惡性干細胞的分化增殖所致［8］。目前治療方式多樣，未達成統一的臨床治療指南。有研究表示手術切除后預后較好，無法手術的PHNEN可采取綜合治療的方式，如經導管動脈化療栓塞術（TACE）、生長抑素保守治療、聯合化療、肝移植等［9］。HUANG等［10］報道了1例術前診斷為原發性肝癌破裂，經過手術切除病灶，術后病理證實為原發性肝臟NEC，隨后給予IP方案聯合化療，與本病例的治療方案有相似點。本例患者年齡較大，家屬拒絕手術，考慮腫瘤位置較深且NEC對化療敏感的特點，故采取IP方案化療，治療后經腹部CT復查，顯示僅殘留有腫瘤中央低密度壞死區，提示IP方案對于治療PHNEN有效。

綜上所述，由于PHNEN缺乏典型的臨床表現和影像學特征，確定診斷的關鍵在于排除肝外原發灶，并結合肝臟病灶的病理及免疫組化結果進行綜合判斷。目前此病尚無明確的臨床治療指南，本病患者采用了IP方案聯合化療，治療有效，希望該例患者的診治經驗能為PHNEN的診斷和治療提供借鑒。

［關鍵詞］ 癌，神經內分泌；肝腫瘤；體征和癥狀；診斷；藥物療法；病例報告

［中圖分類號］ R730.264

［文獻標志碼］ B

作者聲明：洪慧、張衛海、李惠嫻、李偉偉參與了研究設計；洪慧、張金嶺參與了論文的寫作與修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波）