A型肉毒毒素注射治療痙攣性斜頸的引導技術研究進展

【摘要】 痙攣性斜頸（CD）是臨床常見的一種局灶性肌張力障礙疾病，主要由于頸部肌肉不自主收縮引起的異常姿勢或運動，大多數為特發性。CD 的治療方法有口服藥物、A 型肉毒毒素（BoNT-A）注射、手術等方法。BoNT-A 注射起效快、持續時間長、副作用小、重復性好，是目前首選的治療方法。然而不同研究中 BoNT-A 注射的療效差異較大，為提高 BoNT-A 注射療效，臨床上各類引導技術應運而生，本文就各類 BoNT-A 注射引導技術的優勢和不足進行綜述。

【關鍵詞】 痙攣性斜頸；A型肉毒毒素；注射引導技術

【中圖分類號】 R651 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2024）05-0588-05

Research progress on guidance technology for botulinum toxin A injection in the treatment of cervical dystonia SHEN Tingting， WU Qianchang， LIU Jing， MI Baoming， YAN Jun， LUO Weifeng. Department of Neurology， The Second Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215004， China

Corresponding author： LUO Weifeng

Abstract： Cervical dystonia（CD） is a common focal dystonia in clinical practice， which is mainly caused by involuntary contraction of neck muscles， manifesting abnormal posture or movement. Most of them are idiopathic. The treatment of CD includes oral medication， botulinum toxin A（BoNT-A） injection， surgery and so on. BoNT-A injection has rapid onset， long duration， few side effects， and good repeatability， which is currently the preferred treatment. However， the efficacy of BoNT-A injection varies greatly among different studies. In order to improve the efficacy of BoNT-A injection， various clinical guidance techniques have been developed. This article reviews the advantages and disadvantages of various BoNT-A injection guidance techniques.

Key words： cervical dystonia; botulinum neurotoxin A; injection-guiding techniques

基金項目：江蘇省重大精神神經技術重點實驗室項目（2060503）

作者單位：215004 蘇州，蘇州大學附屬第二醫院神經內科（沈婷婷，吳乾昌，劉晶，羅蔚鋒），核醫學科（米寶明）；南京醫科大學附屬腦科醫院老年醫學科（閻?。?/p>

通信作者：羅蔚鋒

痙攣性斜頸（cervical dystonia，CD）是由于頸部肌肉不自主收縮引起的異常姿勢和運動^［1］，是常見的局灶性肌張力障礙疾病^［2-3］。流行病學調查顯示，CD的發病率為1.18/10萬人，發病率與年齡有明顯相關性，在高年齡人群中發病率更高^［4］。根據病因分類，CD可分為原發性CD和繼發性CD，原發性CD的病因尚不清楚，繼發性CD大多有明確的病因，如顱內感染、頭外傷、腦血管病或顱腦手術引起的神經退行性變等^［4-5］。CD按頭頸部的異常姿勢可分為四種基本類型，側斜、扭轉、前傾和后仰?；颊咴缙陬i部的異常感覺較為明顯，多表現為“牽拉”感和疼痛，呈陣發性，不適感隨病程時間增長而逐漸加重，感覺詭計反而逐漸減弱^［5］。個體間臨床表現和病程差異較大，多數患者在發病后癥狀逐年加重，前5年進展較為明顯，此后保持相對穩定。CD需與以下疾病進行鑒別診斷，有明顯誘因的心理因素導致的癔癥性斜頸，帕金森病累及頸部引起的頸部肌張力障礙，早期神經根型頸椎病表現出的頸部發僵疼痛，頸椎骨關節炎的風濕性病變等^{［2，4-5］}。

1 CD治療背景

1.1 口服藥物治療 口服藥物主要有五類：（1）抗膽堿能藥物，對急性肌張力障礙和遲發性運動障礙有良好的療效，禁用于閉角型青光眼患者，常見的不良反應有口干、視力障礙、排便排尿困難和心律失常等，長期使用可出現嗜睡、記憶減退、易怒和抑郁等，不良反應的發生隨年齡的增長而增加，老年及認知障礙患者需謹慎使用抗膽堿能藥物^［6］；（2）苯二氮卓類藥物，這是CD常用的治療藥物^［7］，對治療震顫和原發性肌張力障礙療效可，但未在對照研究中進行評估^［8］，且具有一定的副作用，包括嗜睡、鎮靜、精神障礙和共濟失調等，服用時避免快速減藥或突然停藥引起戒斷綜合征，注意藥物依賴性和耐藥性的風險；（3）肌松劑，如巴氯芬，是γ-氨基丁酸受體激動劑，其療效對CD有限，不良反應有頭暈、口干、失眠、胃腸道反應等，偶有報告出現精神錯亂，服藥過程中需注意戒斷反應；（4）抗多巴胺能藥，如氯氮平，可緩解肌 張力障礙的癥狀，但目前尚無對照研究提供充足的循證學依據^［7］，其不良反應包括鎮靜、直立性低血壓、癲癇發作和代謝綜合征，不良反應還包括粒細胞缺乏癥，需要密切監測血象^［9］；（5）抗癲癇藥，包括卡馬西平和苯妥英鈉，主要對陣發性運動障礙有效，其治療肌張力障礙缺乏循證依據，不良反應有過敏、鎮靜和共濟失調^［10］。

1.2 手術治療 臨床癥狀嚴重且保守治療效果不佳的CD患者，可嘗試手術治療。手術大致包括選擇性周圍神經和肌肉切斷術（二聯術）、Foerster-Dandy 手術、立體定向深部腦結構損毀術（蒼白球內側和丘腦腹外側）、腦深部電刺激術（deep brain stimulation，DBS）（蒼白內側球）。目前世界上多數國家首選第一種手術方法^［11］，副神經胸鎖乳突肌支切斷術聯合C1-6后支切斷術，其有效率達70%～90%^［12］。近年來，有研究表明應用DBS手術可改善中－重度節段型、全身型肌張力障礙疾病，但對CD患者生活質量的影響需進一步研究^［13］。手術具有創傷性和高風險性，神經外科醫師們也在不斷探索并精進手術方法，開創三聯術、改良Foerster-Dandy 手術等提高療效，通過顯微手術及微創手術減少手術創傷以提高安全性。

1.3 注射治療 相較于上述治療方法，局部注射A 型肉毒毒素（botulinum toxin A， BoNT-A）具有起效快、持續時間長、副作用小、重復性好等優點，成為國際上治療CD的首選治療方案^［14］。BoNT-A的神經毒素部分由輕鏈與重鏈通過二硫鍵連接組成^［15-16］，作用于運動神經末梢的突觸前神經元細胞，與表面受體結合后以胞吞形式進入神經細胞，輕鏈在質子泵的作用下跨越胞內體膜進入細胞質基質實現毒素移位，其鋅鈦鏈內切酶活性特異性切割及裂解突觸相關膜蛋白，進一步阻斷乙酰膽堿囊泡與突觸前膜的融合，從而抑制乙酰膽堿的釋放，使肌肉松弛以達到緩解肌肉痙攣癥狀的效果^［17］。

近期一項雙盲研究表明在治療CD患者中，BoNT-A注射較安慰劑注射療效優異顯著^［1］。一般情況下，CD患者經BoNT-A注射治療1周后起效，癥狀最大改善出現在治療后1個月^［1］。療效持續時間具有個體化差異，大多可以持續3～6個月，少數患者1～2次治療可達到治愈療效。若CD患者行BoNT-A治療后出現癥狀復發，可進行BoNT-A重復注射仍然有效。有部分患者會出現暫時的頸部無力、吞咽困難、口干等輕微不良反應，無需特殊治療可自行恢復^［18］。為了避免多次注射BoNT-A后產生中和抗體從而導致療效下降，CD患者重復注射的時間間隔應大于3個月^［19］。大量研究已經證實了長期行BoNT-A治療的安全性和有效性，有研究表明BoNT-A多次治療后的總體療效較初次治療更優異，BoNT-A注射療效在不同的研究中大有差異，其癥狀緩解比例為20%～90%，常見的注射靶肌肉有頭夾肌、頭半棘肌、肩胛提肌、胸鎖乳突肌、斜方肌等，部分患者還需注射豎脊肌^［20］，造成治療效果差異的根本原因是目標肌肉的選擇存在偏差，提高療效的關鍵是準確識別肌張力障礙肌肉，明確責任肌的痙攣程度，然后制定合理的注射劑量，注射劑量在保障療效的前提下要盡量最低化，以減少不良反應的發生。因此，在注射前預先判斷靶肌肉并確定肌肉痙攣嚴重程度來幫助臨床醫師制定診療計劃顯得非常重要，臨床上的各種注射引導技術也應運而生，如肌電圖（electromyogram，EMG）、超聲（ultrasound，US）、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）、單光子發射計算機化斷層顯像（single photon emission computed tomography/computed tomography，SPECT/CT）和正電子發射X 線斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）等。

2 注射引導技術

2.1 EMG 表面肌電圖（surface electromyography，sEMG）在痙攣性斜頸的治療和評估中扮演著重要的角色。sEMG通過記錄皮膚表面上神經肌肉系統的生物電信號，可以有效地評估肌肉功能狀態，并用于肌肉疾病的診斷和治療評估。sEMG信號分析通常涉及多種方法，主要包括時域分析、頻域分析和非線性動力學分析。這些方法可以幫助研究人員和臨床醫生從sEMG信號中提取有用的信息，以評估肌肉功能、肌肉活動水平和肌肉疾病的狀況。sEMG被用于評估BoNT-A治療扭轉型痙攣性斜頸的療效。研究表明，sEMG能夠提供一種即刻、量化、精確和客觀的方法來評價治療效果。通過比較注射BoNT-A前后頸伸肌和胸鎖乳突肌的平均功率頻率（mean power frequency，MPF）和平均肌電值（average electromyographic，AEMG），可以顯著觀察到肌肉活動水平的改變，這與Tsui量表評分的變化相一致，表明sEMG在痙攣性斜頸治療評估中的重要作用^［21］。

針極EMG是識別CD責任肌使用最為廣泛的方法，可以檢測到肌張力障礙肌肉的異常放電。研究證明，在EMG引導下行BoNT-A注射療效優于臨床觸診評估。EMG可定性或定量地識別肌張力障礙肌肉指導BoNT-A注射部位及劑量，從而最大限度地減少不良反應和抗體形成的風險^［22］，這是臨床檢查評估無法實現的。在EMG檢查過程中，患者不能自發運動拮抗肌張力障礙肌肉引起的異常頭部姿勢或運動，否則自主收縮的正常肌肉在EMG下會影響肌張力障礙肌肉的判斷。在某些情況下，EMG檢測到的異常電活動不能準確反映實際情況，肌張力障礙肌肉和代償性肌肉在EMG的顯示下均呈陽性，如果不使用專門的EMG技術（如頻譜分析）尚不可區分。此外，針極EMG侵入性相對較大，盲目插入針尖容易損傷頸部血管和神經，可能引起出血、感染等并發癥。另外，并非每塊頸部肌肉都可以用針狀電極探及，傳統的37 mm針狀電極可能無法觸及頸部深層肌肉^［1］，對于肥胖患者更為困難。

2.2 US US是一種成熟的檢測手段，US引導BoNT-A注射治療CD可實現肌肉和鄰近解剖結構的實時可視化。一項單中心前瞻性研究表明在與臨床觸診引導BoNT-A注射比較，西多倫多痙攣性斜頸評分量表（Toronto western spasmodic torticollis rating scale，TWSTRS）量表的殘疾和疼痛評分僅在US引導下行BoNT-A治療后顯著下降，但TWSTRS嚴重程度評分、Tsui評分在兩組間的下降無明顯統計學差異，提示US引導下行BoNT-A注射治療CD能有助于改善其殘疾和疼痛程度^［23］。Fietzek等^［24］回顧總結了US引導BoNT-A注射治療CD中的優勢：（1）US可從解剖上精準定位CD的目標肌肉，并可探測到深部肌肉；（2）US無創且無輻射，可輔助CD患者長期BoNT-A治療，具有良好的重復性；（3）利用US探測可提供更多的個性化注射治療方案；（4）將US與EMG結合，可為治療復雜難治性CD開辟新途徑。然而，US判斷CD的責任肌需要專業人員的判讀，具有一定的主觀性。有研究創造性地利用US來確定頸部肌肉邊界，該研究納入35例CD患者和26例年齡匹配的正常對照組，手動勾畫側斜、扭轉、俯仰不同姿勢下的3 272塊肌肉邊界，進行深度檢驗分析，以達到僅使用US探測的肌肉形狀就能區分肌張力障礙肌肉與正常肌，使自動客觀可視化診斷CD肌張力障礙肌肉成為可能^［25］。雖然US具有便攜、無創、實時等優點，但其不能反映肌肉的功能代謝情況。

實時US剪切波彈性成像技術（shear wave elasiticity， SWE）在肌肉骨骼系統檢測中的應用是一種先進的醫學成像技術，特別是在評估肌肉痙攣狀態、肌肉損傷和變性等方面。由于其能夠在肌肉主動或被動運動過程中實時觀察，并提供定量和客觀的評估。這項技術主要利用剪切波來評估組織的緊張度，其中剪切波速度的快慢反映了組織的彈性，如紅色圖像表示緊張度高，綠色圖像表示緊張度低。SWE的一個顯著優點是它不依賴外力產生剪切波，因此具有安全、有效、準確且重復性好的特點。在治療痙攣性斜頸方面，SWE已被用于評估BoNT-A治療的療效。通過測量治療前后肌肉的楊氏模量值，可以觀察到治療后的改善情況?？偟膩碚f，SWE技術在肌肉骨骼系統檢測中的應用，特別是在痙攣性斜頸的治療評估方面，顯示了其作為一種非侵入性、高精度成像技術的巨大潛力，在肌肉骨骼系統的診斷和治療評估中具有重要的臨床應用價值^［26］。

2.3 CT和MRI CT掃描可以發現肥厚的肌張力障礙肌肉，直觀地測量其厚度和橫截面積，但會遺漏體積正常的肌張力障礙肌肉。有研究探索CT在CD中的診斷價值，結果表明肌張力障礙肌肉的肌腹橫截面積增大，且與臨床姿勢相關。另有研究發現，CT掃描提示的增厚肌張力障礙肌肉與其EMG的波幅程度呈正相關。從某種角度上說，CD的治療需要進行長期BoNT-A注射治療，但CT檢查具有輻射性，重復性較差。MRI檢查的肌肉顯像較CT更為清晰，但其價格昂貴，且體內有金屬物質（心臟起搏器、不可拆卸金屬牙套、人工機械瓣膜等）的患者不可進行MRI檢查。目前，MRI更多地應用于研究CD患者腦區體積及功能連接的變化^［27］，而非評估肌張力異常的頸部肌肉。

2.4 PET/CT PET / CT檢查可以提供代謝和解剖結構信息^［28］，骨骼肌收縮時葡萄糖代謝¹⁸F-氟代脫氧葡萄糖（¹⁸F- fluorodeoxyglucose，¹⁸F-FDG）攝取增強，因此部分研究認為¹⁸F-FDG攝取程度可能與骨骼肌收縮的強度有關^［28-30］。Sung等^［31］認為，PET / CT對識別CD肌張力障礙肌肉并指導BoNT-A注射治療有潛在價值，且肌內標準攝取值（standardized uptake value，SUV）增加與肌張力障礙肌肉收縮有關；該研究中6例CD患者接受了PET/CT檢查，將攝取¹⁸F-FDG彌漫性增高的肌肉定義為肌張力障礙肌肉并行BoNT-A注射治療，6例患者在隨訪中均獲得了令人滿意的臨床療效。Lee等^［32］的研究表明，在PET/CT指導下行BoNT-A注射治療CD優于臨床評估或EGM引導。最大標準攝取值（maximum standardized uptake value， SUVmax）是¹⁸F-FDG PET/CT的一個半定量指標^［33-4］，可量化組織攝取¹⁸F-FDG來評估疾病的活動程度。Kwon等^［35］發現，PET/CT高代謝肌數量、高代謝肌SUVmax及頸部總體高代謝肌SUVmax的參數可作為CD療效的預測指標，療效良好組的高代謝肌肉數量和BoNT-A注射的高代謝肌肉數量均較療效欠佳組多。PET/CT可以彌補EMG的一些不足，識別深部的張力障礙肌肉及其整體分布情況，減少EMG的侵入性操作，避免對頸部血管神經等重要結構的損傷。在實際臨床中，PET/CT由于放射性高、費用高、不能多次重復等缺陷，在痙攣性斜頸的診斷和治療中未能得到廣泛應用開展。

2.5 SPECT/CT SPECT/CT一次成像可以同時反映結構和功能代謝信息，曾用于心肌灌注成像，^99mTc-MIBI是一種用于SPECT/CT的顯像劑，顯像劑隨冠狀動脈血流擴散到心肌細胞中并與線粒體結合，反映心肌的血液灌注和心肌細胞的線粒體功能^［36］。骨骼肌和心肌都屬于橫紋肌，肌張力障礙肌肉過度收縮，與正常肌肉相比其血液灌注和代謝水平增加^［37-38］，從而攝取⁹⁹T^cm-MIBI異常增高。有研究將^99mTc-MIBI SPECT/CT應用于四肢骨骼肌檢查顯示其代謝情況^［39］，但關于CD的研究甚少。Chen等^［40］的研究證實了SPECT/CT應用于痙攣性斜頸診療的可行性，而后對SPECT/CT檢出靶肌肉的敏感性和特異性進行了深入探索。Chen等^［41］研究納入了36例CD患者和10例健康人作對照組，均行SPECT/CT檢查以比較肌張力異常肌肉和正常肌肉的圖像特征，并以臨床評估和EMG引導對CD患者進行BoNT-A注射治療，利用Tsui量表在治療后1、2、3個月進行隨訪，將Tsui量表評分最大改善率≥80％作為金標準以計算SPECT/CT檢出靶肌肉的敏感性和特異性，其結果分別為93.2％和88.5％。Feng等^［42］分別根據SPECT/CT檢查（研究組，n=18）和臨床評估（對照組，n=18）選取目標肌肉，然后均在EMG引導下進行BoNT-A注射，結果表明根據SPECT/CT確定靶肌肉的研究組顯示出較低的重新注射率和較長的重新注射間隔，在注射BoNT-A后的3、6個月改善率較對照組優異均有統計學差異。Teng等^［43］的研究也進一步證實了SPECT/CT輔助BoNT-A注射治療可以提高療效。隨著SPECT/CT的發展，SUVmax值在SPECT/CT中的應用日益成熟，利用不同的顯影劑，SPECT/CT的SUVmax值在骨骼活動、心功能評價、冠心病嚴重程度等量化方面多有研究，但鮮有研究將SUVmax應用于CD患者中。目前有兩項研究探索了CD患者SPECT/CT的頸部肌肉SUVmax值與CD患者運動癥狀評分的關系，結果均表明兩者顯著相關且呈正相關，提示SUVmax值可成為CD患者運動癥狀嚴重程度的客觀指標^［44-45］。然而，SPECT/CT顯像缺乏一定的特異性，影響肌肉灌注和有氧代謝的因素都會影響檢查結果，如炎癥病變、損傷等。因此，結合臨床表現、EMG和 SPECT/CT 顯像結果綜合判斷CD的責任肌，可以互相彌補其不足，提高療效。

3 總 結

所有的引導技術各有其優點，但也都有一定的局限性。EMG可有效識別肌張力障礙的肌肉，但因其創傷性易損傷血管和神經，無法對每一塊肌肉進行檢測，尤其是深層肌肉。US可充分顯示頸部肌群的解剖結構，具有安全、無創、省時和可重復等優點，但不能反映肌肉的代謝功能。CT和MRI可以識別體積增大的異常肌肉，但CT具有放射性重復性差，體內有金屬的患者不能行MRI檢查。SPECT/CT和PET/CT指導下BoNT-A注射療效均優于臨床評估和EMG，且兩者的療效相當^［41］。PET/CT檢查成本高，不作為常規檢查。SPECT/CT檢查性價比高，目前有部分研究證明其有效性，且其SUVmax值可成為CD患者運動癥狀嚴重程度的客觀指標，有望成為引導BoNT-A注射治療CD的流行新技術，但目前研究均沒有詳細記錄治療過程中每塊肌肉的具體BoNT-A注射劑量及位點，未能進一步分析SUVmax值指導BoNT-A注射劑量對療效的影響及SPECT/CT對責任肌檢出的準確性，有待未來的研究進一步證實SPECT/CT引導BoNT-A治療CD在臨床實踐中的應用價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：沈婷婷負責論文撰寫；吳乾昌負責資料收集；劉晶負責論文審閱與修改；米寶明負責論文指導；閻俊負責論文監督；羅蔚鋒負責研究概念生成。

［參 考 文 獻］

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（收稿2023-03-21 修回2023-06-16）