人干擾素α2b聯(lián)合冷凍治療慢性子宮頸炎伴HPV感染患者的效果及對(duì)Th1/Th2細(xì)胞因子的影響

張瑛琦

【摘要】 目的：研究人干擾素α2b聯(lián)合冷凍治療慢性子宮頸炎伴HPV感染患者的效果及對(duì)Th1/Th2細(xì)胞因子的影響。方法：選取2018年9月-2021年9月佳木斯市婦幼保健院收治的82例慢性子宮頸炎伴HPV感染患者，按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組41例。兩組均在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上給予冷凍治療，聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予人干擾素α2b治療。比較兩組療效、HPV轉(zhuǎn)陰率、RLU/CO值及IL-12、IFN-γ、IL-4、IL-10水平。結(jié)果：聯(lián)合組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組HPV轉(zhuǎn)陰率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組RLU/CO值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療2個(gè)月，聯(lián)合組RLU/CO值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組IL-12、IFN-γ、IL-4、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療2個(gè)月，兩組IL-12、IFN-γ水平均高于治療前，且聯(lián)合組均高于對(duì)照組，而IL-4、IL-10水平均低于治療前，且聯(lián)合組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：人干擾素α2b聯(lián)合冷凍治療慢性子宮頸炎伴HPV感染療效顯著，有利于減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)免疫平衡的恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】 人干擾素α2b 冷凍治療 慢性子宮頸炎

Influence of Human Interferon α2b Combined with Cryotherapy on the Efficacy and Th1/Th2 Cytokines in Patients with Chronic Cervicitis and HPV Infection/ZHANG Yingqi. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： 0-051

[Abstract] Objective： To study the influence of Human Interferon α2b combined with cryotherapy on the efficacy and Th1/Th2 cytokines in patients with chronic cervicitis and HPV infection. Method： A total of 82 patients with chronic cervicitis and HPV infection admitted to Jiamusi Maternity and Child Health Hospital from September 2018 to September 2021 were selected， they were divided into combined group and control group according to random number table method， with 41 cases in each group. Both groups were treated with cryotherapy on the basis of symptomatic treatment， and the combined group was treated with Human Interferon α2b on the basis of control group. Efficacy， HPV negative conversion rate， RLU/CO value and IL-12， IFN-γ， IL-4 and IL-10 levels were compared between two groups. Result： The efficacy in the combined group was better than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in total effective rate between two groups （P>0.05）. There was significant difference in HPV negative conversion rate between two groups （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in RLU/CO value between two groups （P>0.05）; 2 months of treatment， RLU/CO value in the combined group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in IL-12， IFN-γ， IL-4 and IL-10 levels between two groups （P>0.05）; 2 months of treatment， the levels of IL-12 and IFN-γ in both groups were higher those than before treatment， and those in the combined group were higher than those in the control group， while the levels of IL-4 and IL-10 in the combined group were lower than those before treatment， and those in the combined group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Human Interferon α2b combined with cryotherapy is effective in the treatment of chronic cervicitis with HPV infection， which is helpful to reduce inflammatory reaction and promote the recovery of immune balance.

[Key words] Human Interferon α2b Cryotherapy Chronic cervicitis

First-author’s address： Jiamusi Maternity and Child Health Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.011

慢性子宮頸炎是婦科常見疾病，可由病原體感染、物理或化學(xué)損傷引起，常表現(xiàn)為陰道分泌物異常[1-2]。人乳頭瘤病毒（HPV）是一種DNA腫瘤病毒，可感染生殖系統(tǒng)鱗狀上皮，是導(dǎo)致子宮頸炎及子宮頸癌的重要因素[3]。有研究表明，HPV持續(xù)感染是慢性子宮頸炎患者發(fā)生癌變的重要因素，子宮頸的持續(xù)炎癥增加了HPV感染機(jī)會(huì)，而HPV則加重子宮頸炎的癥狀[4-5]。有多項(xiàng)研究提示慢性子宮頸炎伴HPV感染患者機(jī)體存在免疫失衡，Th1/Th2細(xì)胞因子水平明顯變化引起炎癥反應(yīng)加速疾病進(jìn)展[1， 6]。因此，慢性子宮頸炎伴HPV感染的早期治療至關(guān)重要。人干擾素α2b可通過抑制病毒復(fù)制，從而達(dá)到抗病毒效果[7];冷凍治療則可加速病變組織修復(fù)[2]。以往研究多種集中在二者聯(lián)合治療效果上[5，8]，本研究采用人干擾素α2b聯(lián)合冷凍治療慢性子宮頸炎伴HPV感染患者，以觀察其療效及對(duì)Th1/Th2細(xì)胞因子影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月-2021年9月佳木斯市婦幼保健院收治的82例慢性子宮頸炎伴HPV感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)合患者癥狀及相關(guān)檢查診斷為慢性子宮頸炎[9];（2）HPV檢測(cè)陽性;（3）有白帶增多、月經(jīng)不調(diào)、下腹痛等臨床癥狀;（4）有性生活史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并子宮頸癌、子宮頸上皮內(nèi)瘤變等其他子宮頸病變;（2）對(duì)本研究藥物過敏;（3）合并自身免疫性疾病或近半年用免疫抑制性藥物;（4）妊娠或哺乳期女性;（5）不能配合本研究。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組41例。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者知情同意本研究。

1.2 方法 兩組均在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上給予冷凍治療，冷凍儀探頭根據(jù)患者病灶范圍進(jìn)行選擇，探頭接觸子宮頸病變部位表面冷凍3 min，停止后解凍5 min，每次治療均進(jìn)行2次上述操作，冷凍治療1個(gè)月1次。待復(fù)溫后組織與探頭自動(dòng)分離，取出探頭。聯(lián)合組在上述基礎(chǔ)上給予人干擾素α2b陰道泡騰片（生產(chǎn)廠家：北京凱因科技股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20120019，規(guī)格：50萬IU/片）治療，于晚上睡前清潔外陰后將藥物置入陰道后穹窿，1片/次，隔日1次，月經(jīng)結(jié)束后3 d開始用藥，月經(jīng)期間停用。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療2個(gè)月后效果。患者臨床癥狀消失，子宮頸光滑為治愈;臨床癥狀緩解，糜爛面積較前縮小1/3以上為治療有效;未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或加重者為治療無效，總有效=治愈+有效。（2）比較兩組HPV轉(zhuǎn)陰率及治療前和治療2個(gè)月的RLU/CO值，采取子宮頸分泌物進(jìn)行HPV-DNA檢測(cè)，RLU/CO值≥1.0為HPV感染陽性，RLU/CO值<1為陰性。（3）比較兩組治療前和治療2個(gè)月的Th1/Th2細(xì)胞因子水平。采集子宮頸分泌物使用ELISA法檢測(cè)Th1細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-12（IL-12）、γ干擾素（IFN-γ）及Th2細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x±s）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法;等級(jí)資料比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組療效比較 聯(lián)合組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組HPV轉(zhuǎn)陰率及RLU/CO值比較 兩組HPV轉(zhuǎn)陰率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組RLU/CO值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療2個(gè)月，聯(lián)合組RLU/CO值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組IL-12、IFN-γ、IL-4、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療2個(gè)月，兩組IL-12、IFN-γ水平均高于治療前，且聯(lián)合組均高于對(duì)照組，而IL-4、IL-10水平均低于治療前，且聯(lián)合組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

慢性子宮頸炎好發(fā)于已婚女性，近年來趨于年輕化，其病程較長(zhǎng)易反復(fù)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1，5]。HPV感染則是慢性子宮頸炎的常見危險(xiǎn)因素，最近的研究表明，HPV轉(zhuǎn)化的細(xì)胞積極促進(jìn)慢性間質(zhì)炎癥，并與局部微環(huán)境中的細(xì)胞共同促進(jìn)致癌，HPV持續(xù)感染促進(jìn)子宮頸炎向子宮頸癌的進(jìn)展[10]。慢性子宮頸炎合并HPV感染臨床較為常見，HPV侵入炎癥病變組織使局部免疫系統(tǒng)受損，進(jìn)一步增加患者癌變風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此，尋找高效的方法至關(guān)重要。

冷凍治療是慢性子宮頸炎的常用物理治療方法，其低溫對(duì)局部血液的阻斷作用有利于病變組織壞死脫落，加速組織愈合[5]。有研究表明，冷凍治療對(duì)包括慢性子宮頸炎在內(nèi)的子宮頸病變均有良好效果，同時(shí)有利于合并HPV感染患者病毒的清除[12]。人干擾素α2b具有光譜抗病毒、提高機(jī)體免疫力的作用，其局部用藥不僅可抑制周圍組織病毒復(fù)制，其同時(shí)可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)雌激素水平，改善子宮頸分泌及促進(jìn)上皮再生，利于創(chuàng)面愈合[13-14]。本研究中，兩組治療后病情好轉(zhuǎn)，雖然兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但聯(lián)合組療效、HPV轉(zhuǎn)陰率、RLU/CO值均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），提示人干擾素α2b冷凍治療可提高治療效果，有利于HPV病毒清除，與上述理論及以往研究相符[2，15]。

HPV感染后的病毒清除常依賴于患者自身的免疫作用，子宮頸炎或患者免疫功能低下均不利于病情控制[16]。研究表明，慢性子宮頸炎合并HPV感染患者存在局部免疫平衡的破壞，其中輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）在其中發(fā)揮重要的作用，其中Th1亞群細(xì)胞因子具有免疫刺激功能，而Th2細(xì)胞因子則有免疫抑制作用，正常情況下，二者處于平衡狀態(tài)[6，16]。以往研究指出，在HPV感染患者中，Th2細(xì)胞因子優(yōu)勢(shì)表達(dá)，而Th1細(xì)胞因子減少[1，16]。IL-12、IFN-γ為Th1細(xì)胞因子，而IL-4、IL-10為Th2細(xì)胞因子，IL-12主要由激活的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，其可刺激IFN-γ的產(chǎn)生而發(fā)揮作用，IFN-γ具有免疫保護(hù)作用，IL-4、IL-10在免疫逃避中發(fā)揮重要作用[1，16-18]。本研究結(jié)果顯示，治療2個(gè)月，兩組IL-12、IFN-γ水平均高于治療前，且聯(lián)合組均高于對(duì)照組，而IL-4、IL-10水平均低于治療前，且聯(lián)合組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明冷凍治療可改善病變局部的免疫狀態(tài)，分析原因可能為低溫促使血管收縮，降低炎癥反應(yīng)[19];而聯(lián)合組的改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示人干擾素α2b對(duì)減少炎癥反應(yīng)、改善免疫功能具有積極作用，其原因可能為干擾素抑制病毒的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，同時(shí)通過對(duì)巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞作用調(diào)節(jié)免疫功能，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[20-21]。

綜上所述，對(duì)于慢性子宮頸炎合并HPV感染的患者，在冷凍治療基礎(chǔ)上給予人干擾素α2b可改善治療效果，有利于病毒清除，減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)免疫平衡的恢復(fù)。本研究亦存在不足之處，患者數(shù)較少，未對(duì)長(zhǎng)期效果及復(fù)發(fā)情況進(jìn)行觀察，有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例的臨床研究。

參考文獻(xiàn)

[1]潘倩雄，楊麗紅，馮維良，等.慢性宮頸炎并發(fā)HPV感染者Th1/Th2細(xì)胞因子變化及微波療效分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2020，30（19）：3016-3020.

[2] SU Y H，ZHANG M Z，ZHANG W W，et al.Clinical efficacy of cryotherapy combined with Interferon in the treatment of chronic cervicitis complicated with HPV infection[J].Pak J Pharm Sci，2017，30（4）：1505-1508.

[3] DING Z，LI Y，CHEN A，et al.Punch biopsy guided by both colposcopy and HR-HPV status is more efficient for identification of immediate high-grade squamous intraepithelial lesion or worse among HPV-infected women with atypical squamous cells of undetermined significance[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2016，207：32-36.

[4] ACOSTA-RIOS M P，SAUER-RAMíREZ E，CASTRO-MU?OZ L J，et al.Effect of dialyzable leukocyte extract on chronic cervicitis in patients with HPV infection[J].J Med Life，2017，10（4）：237-243.

[5]郎咸征.干擾素聯(lián)合冷凍治療慢性宮頸炎合并人乳頭狀瘤病毒的臨床療效[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2018，16（1）：65-66.

[6] MOTAVALLI K F，ARASHKIA A，GOLKAR M，et al.A dual-type L2 11-88 peptide from HPV types 16/18 formulated in montanide ISA 720 induced strong and balanced Th1/Th2 immune responses， associated with high titers of broad spectrum cross-reactive antibodies in vaccinated mice[J].J Immunol Res，2018，12：1-5.

[7] CHEN X P，GUO H W.Comparison of chlorquinaldol-promestriene vaginal tablets and opin suppositories effect on inflammatory factors and immune function in chronic HPV cervicitis[J].J Coll Physicians Surg Pak，2019，29（2）：115-118.

[8]廣維，王珺，王東，等.冷凍聯(lián)合干擾素治療慢性宮頸炎合并人乳頭狀瘤病毒感染的效果觀察[J].中國(guó)性科學(xué)，2019，28（7）：151-153.

[9]謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

[10] SMOLA S.Immunopathogenesis of HPV-associated cancers and prospects for immunotherapy[J].Viruses，2017，9（9）：254.

[11]胡則林，王曉鳴.抗炎化濕方結(jié)合重組人干擾素α-2b治療人乳頭瘤病毒感染合并難治性宮頸炎的療效及對(duì)炎癥細(xì)胞因子和免疫功能的影響[J].中國(guó)婦幼保健，2020，35（22）：4207-4210.

[12]柴建蘭，常淑芳，孫江川，等.MedGyn CO2冷凍治療對(duì)宮頸病變的療效及影響因素[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，44（1）：26-29.

[13]王麗娜，張瑩，劉榮霞，等.康復(fù)新液聯(lián)合重組人干擾素α-2b治療宮頸炎療效及對(duì)IL-6、TNF-α和VEGF水平影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2020，38（6）：194-197.

[14]朱麗娟，周樹林，江希萍，等.干擾素聯(lián)合光動(dòng)力治療慢性宮頸炎合并持續(xù)性HPV感染的療效[J].中國(guó)激光醫(yī)學(xué)雜志，2019，28（6）：30-34.

[15]王娟，楊嵐，王麗峰.干擾素聯(lián)合冷凍治療慢性宮頸炎合并人乳頭狀瘤病毒的臨床可行性及安全性分析[J].北方藥學(xué)，2017，14（8）：152-153.

[16]付艷麗，余楊，衛(wèi)瑋，等.高危型人乳頭狀瘤病毒載量和Th1/Th2不均衡表達(dá)預(yù)測(cè)宮頸癌變進(jìn)程的研究[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2018，32（6）：533-537.

[17] MOERMAN-HERZOG A，NAKAGAWA M.Early defensive mechanisms against human papillomavirus infection[J].Clin Vaccine Immunol，2015，22（8）：850-857.

[18]梁弘鋼，徐曉娜，欒琳.IL-10、TGF-β1在HPV相關(guān)宮頸病變中的作用[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2016，28（11）：1362-1365.

[19]郭曉光，蘆潔，馬建華.液氮冷凍聯(lián)合重組人α-2b干擾素凝膠治療肛周尖銳濕疣患者的效果及其對(duì)免疫功能、炎性因子水平的影響[J].內(nèi)科，2021，16（4）：507-509.

[20]康敏霞，崔蕾蕾，黃銀娟，等.自擬益氣解毒湯聯(lián)合重組人干擾素α-2b對(duì)宮頸高危型HPV持續(xù)感染患者局部微生態(tài)環(huán)境及相關(guān)免疫功能指標(biāo)的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志，2021，55（11）：54-58.

[21]薛春芬，韓延霞，陳蓮萍.重組人干擾素α-2b凝膠聯(lián)合微波治療HPV病毒感染合并宮頸柱狀上皮異位的療效觀察[J].中國(guó)婦幼保健，2019，34（2）：452-455.

（收稿日期：2022-02-15） （本文編輯：張明瀾）