伏立康唑致氯氣中毒患者肝損傷1例

摘要：目的 分析伏立康唑引起藥物性肝損傷的原因、機制及影響因素，為臨床藥物性肝損傷的診斷與治療提供參考。方法 臨床藥師充分應用藥學專業知識，參與1例氯氣中毒后繼發真菌感染患者的治療過程。結果 臨床藥師結合用藥史及藥物作用特點，協助醫師查找和判斷急性肝損傷的原因、發病機制及治療方案，最終患者預后良好。結論 臨床藥師參與診療，對患者進行用藥監護，可降低不良反應的危害，提高臨床用藥的安全性。

關鍵詞：伏立康唑；肝損傷；血藥濃度；不良反應：抗感染

中圖分類號：R978.5 " " " " 文獻標志碼：A " " " " 文章編號：1001-8751（2024）03-0186-05

A Case Report of Hepatic Injury in a Patient with Chlorine Poisoning Caused by Voriconazole

Tian Dan-li1， " Ma Xiao-ying2， " Liu Jiang-bo1

（1 Tianjin First Central Hospital， " Tianjin " 300192; " "2 Tianjin Medical University， " Tianjin " 300052）

Abstract： Objective To analyze the causes， mechanisms and influencing factors of drug-induced liver injury caused by voriconazole， and to provide a reference for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury. Methods Following chlorine gas poisoning， a patient developed a secondary fungal infection. Clinical pharmacists assisted in the patient's care. Results By combining the patient's medical history with the properties of the prescription， clinical pharmacists helped physicians diagnose， evaluate， and treat acute liver injury. Conclusion Clinical pharmacists participating in diagnosis， treatment and drug monitoring can reduce the harm of adverse reactions and improve the safety of clinical drugs.

Key words： voriconazole; " liver injury; " "blood drug concentration; " adverse reaction; " anti-infection

1 病例資料

患者，男，67歲，主因“突發呼吸困難伴咳嗽咳痰3 d”于2020年11月3日入院。患者既往身體健康，否認曾患有冠心病、糖尿病和高血壓，否認外傷史和輸血史，否認藥物或食物過敏史，否認傳染病史和遺傳病家族史。否認吸煙史，有飲酒嗜好，飲酒40年，每日50 g，未戒酒。患者入院前3 d夜間在化工廠值班時突然吸入刺激性酸性氣體氯氣，突發呼吸困難，伴雙眼及鼻咽部疼痛、惡心和腹部不適，伴咳嗽和咳痰，痰為黃痰。就診于天津醫科大學總醫院濱海醫院，考慮為肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）氣體中毒，予無創通氣，甲潑尼龍抗炎等對癥治療。入院前2 d轉入我院急診，診斷為Ⅰ型呼吸衰竭，予莫西沙星抗感染和氨溴索化痰，患者呼吸困難和咳嗽咳痰癥狀較前好轉，為進一步診治，收入我院呼吸科治療。

入院指標測量：體溫：36.6 ℃，脈搏：66次/分，呼吸：16次/分，血壓：121/73 mmHg。專科檢查：呼吸運動正常，肋間隙正常，語音震顫及語音共振無減弱和增強，叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音。胸部CT顯示兩肺感染性病變，胃內大量潴留液。入院診斷：（1）急性肺損傷；（2）氯氣中毒；（3）肺炎；（4）Ⅰ型呼吸衰竭。

2 診療過程

入院后完善相關檢查，血常規：白細胞（WBC）10. 28×109/L，中性粒細胞（N） 7.52×109/L，中性粒細胞百分比（N%）73.10%，超敏C反應蛋白（hs-CRP）2.56 mg/L，降鈣素原（PCT）lt;0.05 ng/mL。生化指標：谷丙轉氨酶（ALT）36.7 U/L，谷草轉氨酶（AST）27.6 U/L，總膽紅素（TBIL）20.69 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）7.08 μmol/L，谷氨酰轉移酶（GGT）127.0 U/L，堿性磷酸酶（ALP）66.0 U/L，肌酐（CREA）69.00 μmol/L。胸部CT顯示雙肺肺炎，雙肺間質性改變。入院后d1給予莫西沙星0.4 g qd ivgtt抗感染治療，甲潑尼龍40 mg q12 h ivgtt抗炎治療，泮托拉唑40 mg q12 h ivgtt抑制胃酸治療，多索茶堿0.2 g qd ivgtt，布地奈德2 mg聯合異丙托溴銨500 μg bid霧化吸入平喘，乙酰半胱氨酸0.3 g bid霧化吸入，氨溴索30 mg bid ivgtt化痰，腸內營養500 mL bid胃管注入等治療。患者訴食道燒灼感，消化內科會診建議磷酸鋁凝膠 20 g tid口服保護黏膜。入院d7痰培養檢出黃曲霉，肺泡灌洗液半乳甘露聚糖檢測（GM） 6.19 μg/L，加用伏立康唑200 mg q12 h靜脈滴注（首日劑量加倍）抗真菌治療。入院d9復查肝功能異常：GGT 194. 0 U/L， ALT 157.3 U/L，AST 64.9 U/L，考慮可能是伏立康唑引起的肝損傷，伏立康唑減量至160 mg q12 h，并加用雙環醇保肝治療。患者呼吸道癥狀好轉，甲潑尼龍減量至40 mg qd ivgtt。入院d10 再次復查肝功能ALT、GTT升高，AST下降，考慮也不能排除莫西沙星引起肝損傷，停用莫西沙星，加用哌拉西林/他唑巴坦4.5 g q8 h ivgtt抗感染治療。同時臨床藥師建議監測伏立康唑血藥濃度，入院d14測定伏立康唑血藥濃度，3 d后結果顯示2.2 mg/L。入院d15復查肝功能示ALT、AST指標較前幾日明顯下降（肝功能變化見表1）。伏立康唑加量200 mg q12 h口服，甲潑尼龍減量至20 mg qd 口服，繼續給予當前其他對癥支持及抗感染治療，患者咳嗽咳痰，咽部疼痛較前幾日明顯好轉，入院d19出院，停用對癥支持治療藥物，繼續給予伏立康唑片200mg q12h口服序貫治療。兩周后門診復查，肝功能指標較出院時指標明顯升高，建議停用伏立康唑，并住院測定伏立康唑血藥濃度，患者拒絕住院治療，后隨訪患者肝功能恢復正常。

3 討論

3.1 患者出現肝損傷的原因分析

患者入院時肝功能正常，在住院過程中出現GGT、AST和ALT指標升高，考慮為急性肝損傷。急性肝損傷的常見原因包括[1]：病毒性肝病、藥物肝損傷、膽道梗阻、酒精中毒、遺傳代謝性肝病和膿毒癥等。結合患者病史資料，相關檢查，可排除遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病、病毒性肝病、非酒精性脂肪性肝病及膽汁淤積性疾病。患者有40年的飲酒史，每日50 g，未戒酒，近兩周內未大量飲酒，結合入院時肝功能，可排除酒精中毒。患者血流動力學無異常，血壓正常，未診斷有血栓等血管閉塞性疾病，排除血流原因引起的肝損傷。患者入院后經治療，氯氣中毒引起的呼吸道癥狀明顯減輕，未見肝臟局部感染或全身性嚴重感染，可排除膿毒癥引起的肝損害。臨床藥師考慮疾病引起肝損傷的可能性小，推測患者的肝功能異常可能由藥物引起。

目前，藥物性肝損害暫無明確診斷標準，屬于排他性診斷。患者治療過程中確認存在肝損害，根據以上鑒別，排除其他原因，診斷為藥物性肝損害，并通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。布地奈德、多索茶堿、異丙托溴銨、乙酰半胱氨酸、氨溴索、泮托拉唑、磷酸鋁凝膠和腸內營養這些藥物患者自入院后一直在使用，且肝損害出現后既未停用也未改變劑量。出院后再次轉氨酶升高期間并沒有再次使用，可排除這些藥物導致的肝損傷。除了上述藥物，患者入院至肝損傷發生期間還使用了甲潑尼龍和莫西沙星。文獻報道甲潑尼龍引起肝損傷案例較少，基本發生在進行沖擊治療時[2-4]。藥品說明書提示，甲潑尼龍引起肝酶升高的不良反應頻率未知。患者入院后一直使用甲潑尼龍，肝損傷后減少劑量繼續使用，轉氨酶降低，出院后停用，但轉氨酶再次升高，可排除甲潑尼龍所致的肝損害。莫西沙星說明書中提示，肝功能異常不常見，莫西沙星導致的肝功能損傷發生率為0.24%[5]，而在2019年一項莫西沙星的多中心自動監測研究顯示，莫西沙星相關肝損害發生率3.88%[6]。在本案例中，肝酶第一次升高時，臨床藥師考慮不能排除莫西沙星導致的藥物性肝損，建議醫師停用莫西沙星，患者AST和ALT逐漸下降基本恢復正常，出院后未再予莫西沙星治療，但后來門診復查發現肝酶再次升高，可以排除莫西沙星引起肝損害。患者同時在用的藥物還有伏立康唑，查閱國內外文獻，伏立康唑是抗感染藥物引起藥物性肝損傷發生率排序前十的藥物之一[7]。國外報道顯示應用伏立康唑的患者，其中6%的患者可能出現肝毒性，肝毒性多發生在用藥10 d左右[8]，國內也有學者研究發現伏立康唑引起的不良反應85.71%發生在用藥7 d內[9]。其說明書中也注明肝功能檢查異常很常見（≥1/10）。該患者初始給予標準劑量的伏立康唑治療2 d，出現肝功能異常，將伏立康唑減量后轉氨酶逐漸恢復正常。后考慮抗感染療效欠佳，伏立康唑加量至200 mg q12 h。患者再次出現轉氨酶升高，推斷患者是伏立康唑引起的藥源性肝損傷。根據藥物性肝損傷診治指南[1]推薦，使用藥物性肝損傷因果關系評估量表（RUCAM）確定伏立康唑與肝損傷的相關程度，該患者得分為8分，即該患者的藥物性肝損傷（DILI）很可能是伏立康唑引起的。

3.2 該患者藥物性肝損傷的發生機制

藥物性肝損傷的發病機制往往是多種機制相互作用的結果，通常包括藥物的直接肝毒性和特異質型肝毒性[1]。目前，三唑類抗真菌藥物（伏立康唑和氟康唑等）的肝毒性機制尚不完全清楚，已報道的機制包括氧化應激、脂質代謝異常和膽汁淤積等[10-13]。其中，伏立康唑引起肝損害的機制與氧化應激和脂質代謝異常有關。Wu等[10]通過代謝組學研究，探討了伏立康唑產生肝損傷的機制，結果表明與氧化應激有關的代謝產物發生了改變，提示伏立康唑誘導的肝毒性可能與氧化應激有關。之后Wu等[14]利用人類血漿樣本再次通過代謝組學方法研究伏立康唑誘導的肝毒性的機制，結果也顯示，伏立康唑誘導的肝毒性與氧化應激相關。由此可見，氧化應激是伏立康唑發生藥物性肝損傷的重要機制之一。

此外，伏立康唑引起肝毒性也可能與脂質代謝異常有關。脂質代謝異常主要與肝臟細胞線粒體功能障礙有關。一方面，藥物可能會直接導致線粒體功能障礙，從而導致脂質代謝異常；另一方面，當藥物產生的肝毒性使脂質代謝過程受到抑制時，也會影響線粒體功能，并進一步加重肝損傷[15]。Chen等[13]針對伏立康唑引起肝毒性機制的研究發現，小鼠給予伏立康唑后，肝臟脂質代謝異常導致脂肪酸蓄積，從而導致肝損傷。

3.3 伏立康唑致肝損傷的影響因素

3.3.1 藥物濃度

通常情況下，藥物濃度過高易導致藥物及其代謝產物在體內蓄積，增加發生肝毒性的風險[15]。伏立康唑血藥谷濃度與肝毒性發生率顯著相關[16]。在有效濃度范圍內伏立康唑存在肝毒性的風險，當血藥濃度超過3 mg/L時，肝毒性隨藥物谷濃度升高而增加[16]。本例患者給予伏立康唑160 mg靜脈滴注、q12 h時，測得血藥濃度為2.2 mg/L。加量至伏立康唑200 mg靜脈滴注、q12 h時，伏立康唑血藥濃度會增加，肝毒性發生率也會增加。

3.3.2 藥物基因多態性

代謝酶的基因多態性通過調節對應代謝酶的活性，影響藥物的代謝和血藥濃度，可能與藥物性肝損傷相關[15]。伏立康唑主要通過肝臟細胞色素P450同工酶CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4代謝，其中CYP2C19起重要作用。但CYP2C19基因多態性對于伏立康唑有效性和安全性的影響，目前尚存在爭議。有證據表明，CYP2C19基因多態性能顯著影響血藥谷濃度及健康受試者的血藥峰濃度和藥物—時間曲線下面積（AUC）[16]。CYP2C19表型為超快代謝的患者體內伏立康唑谷濃度明顯低于其他基因型患者[17]。但也有研究認為伏立康唑引起的肝損傷與CYP2C19基因多態性之間無顯著相關性[18]。對于伏立康唑引起的肝損害是否與患者的CYP2C19基因型有關，仍需進一步研究。

3.3.3 藥物相互作用

藥物之間的相互作用會導致藥代動力學與藥效學的改變。理論上，CYP450酶誘導劑和抑制劑均可以影響伏立康唑的藥代動力學。然而，僅有少量藥物相互作用為人體研究所證實[16]。依據對伏立康唑的影響程度，將CYP450 酶誘導劑和抑制劑分為3個等級。該患者在應用伏立康唑的過程中，可能會發生相互作用的藥物有泮托拉唑和甲潑尼龍，需要密切監測伏立康唑有效性和安全性。肝功能的異常可能與相互作用作用有一定關系，但泮托拉唑是所有質子泵抑制劑中相互作用最少的，且測定伏立康唑濃度在正常范圍。

3.3.4 年齡

通常藥物性肝損傷發病率會隨著年齡的增長而增加，年齡是影響抗菌藥物肝損傷的重要因素之一[15，19]。研究發現，老年患者在應用三唑類抗真菌藥物時確實更易發生肝損害[20]。Gong等[21]研究表明，老年患者在應用伏立康唑等藥物時，應逐漸增加劑量，密切監測，以減少不良反應的發生。該患者67歲，年齡偏大，發生藥物肝損傷的風險更大。

3.3.5 肝腎功能不全

肝功能不全患者肝藥酶活性降低，伏立康唑清除延遲。一項肝功能不全患者應用伏立康唑的研究發現[22]，69%的患者應用該藥后出現了肝功能的變化，部分患者出現黃疸和發燒等嚴重不良反應。因此，輕中度肝功能不全患者在使用伏立康唑時，需減少劑量，結合患者情況密切監測。對嚴重肝功能不全患者，不建議首選伏立康唑。

3.3.6 肝臟炎癥

肝臟炎癥狀態下，肝細胞對免疫細胞釋放的毒性細胞因子更為敏感，更易失活[15]。有研究[23]檢測伏立康唑和伏立康唑-N-氧化物的濃度發現，炎癥狀態下，伏立康唑代謝率降低，谷濃度增加。提示炎癥可能影響伏立康唑的代謝，或增加肝細胞對伏立康唑的敏感性而導致肝損傷，但影響的具體機制還待深入研究。

3.4 患者藥物性肝損傷的分型和藥物治療

根據藥物性肝損傷診治指南[1]對于藥物性肝損傷基于受損靶細胞類型的分類采用的判斷標準，該患者ALT≥3ULN（參考值上限的3倍），且R=6.32≥5，屬于肝細胞型藥物性肝損傷、ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBIL＜2.5ULN，判定為藥物性肝損傷1級。該患者的診斷為：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，Roussel Uclaf 因果關系評價（RUCAM 10分（極可能），嚴重程度1級。指南[1]推薦治療意見：及時停用可疑的肝損害藥物，輕中度肝細胞損傷型和混合型藥物性肝損傷，炎癥較重者可試用雙環醇和甘草酸制劑，較輕者可試用水飛薊素，不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯合應用。該患者出現肝損害，加用雙環醇保肝，治療7 d后復查肝功能明顯好轉，出院后繼續給予伏立康唑片200 mg q12 h口服序貫治療，兩周后門診復查，肝功能較前明顯升高，建議住院監測伏立康唑血藥濃度，患者拒絕住院治療，停用伏立康唑。

4 小結

抗菌藥物是引起藥物性肝損傷的常見原因之一，其中，伏立康唑表現出非線性藥代動力學特征，肝毒性與血清濃度高相關，血藥濃度＞5 mg/L的亞洲患者擁有更高的肝毒性發生率。但本案例患者在血藥濃度正常時亦發生肝損傷。提示臨床使用伏立康唑時，不僅需要關注伏立康唑血藥濃度升高導致的肝損害，當血藥濃度正常時，亦不能排除伏立康唑對肝功能的影響。通過該病例，體會到藥物性肝損傷大多數臨床表現隱匿，應引起高度警惕。有研究發現，借助網絡毒理分析方法建立的藥物性肝損傷預測模型能較好地預測抗菌藥物肝毒性，未來或許可以通過提前檢測等位基因位點預防藥物性肝損傷發生[19，24]。臨床藥師應更加重視藥物性肝損傷的預防和治療，通過發揮專業特長，善于將藥學知識應用到臨床，在尋找肝損傷發病規律的同時，注重個體化用藥分析，協助醫師積極排查藥物導致的肝損傷，同時對患者進行用藥監護，盡可能地降低不良反應的危害，確保臨床用藥安全有效。

參 考 文 獻

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