諾卡菌病34例臨床分析及文獻復習

摘要：目的 對諾卡菌病的臨床特征進行分析總結，為臨床諾卡菌病的診治提供更多經驗，減少誤診。方法 回顧性分析2016年1月—2022年12月復旦大學附屬華山醫院34例諾卡菌病患者的臨床資料。結果 17例為播散性諾卡菌感染，17例為單一部位感染：9例為肺部感染，6例為皮膚感染，2例為肌肉感染。其中26例因基礎疾病曾使用免疫抑制劑。一般炎性指標稍升高，細胞免疫指標下降，其中播散性感染組與單一部位感染組比較，白細胞、C反應蛋白和CD8+T淋巴細胞更低。影像學表現多為結節、腫塊和胸腔積液。培養和二代測序是診斷的重要方法。大多數明確診斷后正規治療預后較好，部分合并顱內感染者預后較差。結論 諾卡菌病可累及全身多個系統，臨床表現無特異性，易誤診，使用免疫抑制劑或免疫低下的中老年患者若出現慢性發熱伴有全身以結節或腫塊為表現的病灶，需警惕感染諾卡菌的可能。需積極尋找病原學依據，并結合感染部位、嚴重程度和藥敏綜合制定治療方案。

關鍵詞：諾卡菌病；臨床特征；診斷；藥敏；治療

中圖分類號：R978.1 " " " " 文獻標志碼：A " " " " 文章編號：1001-8751（2024）03-0195-07

Clinical Analysis of 34 Cases of Nocardiosis and Literature Review

Zheng Jie1， Lng Qin2， Lng Li1， Yu Sheng-lie3

（1 Department of Infectious Diseases，Genenal Hospital of Sichuan Provincial Armed Police Force， " Leshan " "Sichuan "614000;

2 Pneumology Department ， The First Affiliated Hospital of Hunan Traditional Chinese Medicine College， Zhuzhou " Hunan " 412000;

3 Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， " "Shanghai " "200040）

Abstract： "Objective The clinical characteristics of Nocardiosis were analyzed and summarized to provide more experience for the diagnosis and treatment of clinical Nocardiosis and reduce misdiagnosis. Method The clinical data of 34 patients with Nocardia from January 2016 to December 2022 in Huashan Hospital affiliated with Fudan University were retrospectively analyzed. Result 17 cases had disseminated Nocardia infection， and 17 cases were infected with individual sites： 9 cases were pulmonary， 6 cases were skin， 2 cases were muscle. Among them， 26 had used immunosuppressants for underlying diseases. The general inflammatory indicators were slightly increased， and the cellular immune indicators were decreased. The disseminated infection group had less CD8+T lymphocytes， white blood cells， and C-reactive protein than the single site infection group. Imaging findings mostly showed nodules， masses and pleural effusion. Culture and sequencing are important diagnostic methods. "After a definite diagnosis， most patients had a better prognosis after normal treatment， but the prognosis of some patients with intracranial infection is poor. Conclusion Nocardiosis can affect multiple systems of the body， with non-specific clinical manifestations and easy to be misdiagnosed. Patients who are middle-aged or older， use immunosuppressive medications， or have hypoimmunity should be aware that a nocardiosis infection may be the cause of a persistent fever and systemic lesions that appear as nodules or masses. Therefore， it is necessary to actively seek the etiological basis and formulate a comprehensive treatment plan combining the infection site， severity and drug sensitivity.

Key words： nocardiosis; " clinical characteristics; "diagnose; " drug sensitivity; " treatment

諾卡菌為棒狀桿菌目中的絲狀放線菌，為革蘭陽性、弱抗酸性、需氧、化膿性、有分枝的桿菌，廣泛分布于土壤和水中，主要通過呼吸道和破損皮膚進入人體，諾卡菌屬比較常見的有４種：星形諾卡菌、巴西諾卡菌、皮疽諾卡菌和豚鼠耳炎諾卡菌，我國以星形諾卡菌為主。免疫力低下人群較易感染諾卡菌。由于此菌感染與結核病、非結核分枝桿菌感染、真菌感染、細菌性膿腫和腫瘤有相似之處，容易誤診，故本文總結其臨床特征，為諾卡菌病的臨床診治提供更多的經驗。實驗通過我院倫理委員會審批，批準編號武川醫倫委[2022]002號。

1 資料和方法

1.1 資料

收集2016年1月至2022年12月復旦大學附屬華山醫院34例諾卡菌感染患者的臨床資料。分為播散性感染組與單一部位感染組。諾卡菌感染診斷標準：痰、支氣管肺泡灌洗液、肺、胸水、皮膚、膿液以及腦脊液等，經過培養、第二代測序或組織病理學等方法證實諾卡菌陽性，且有相應臨床表現的患者，其中播散性諾卡菌感染為2個及以上不相鄰器官被該菌感染[1-3]。

1.2 方法

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、基礎疾病及用藥史、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、確診標本類型、確診方法、抗菌藥物使用種類及療程以及預后情況。

2 統計學分析

應用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。呈正態分布的計量資料以x±s表示，兩組間比較用t檢驗；非正態分布計量資料用M（IQR）表示，兩組間比較采用曼—惠特尼秩和檢驗；計數資料以n（%）表示，兩組比較采用c2檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 基本信息

34例諾卡菌感染患者，男性22例，女性12例，年齡50.56±15.83歲。

3.2 背景疾病

34例諾卡菌感染患者，其中26例因基礎疾病曾使用免疫抑制劑（糖皮質激素、他克莫司、硫酸羥氯喹、雷公藤多苷片、碼替麥考酚酯、沙利度胺、環孢素、環磷酰胺和利妥昔單抗注射液），使用時間平均30個月，最短使用1個月，最長13年，使用免疫抑制劑至診斷的中位時間是7個月，本研究病例65%（22/34）存在免疫球蛋白和（或）T淋巴細胞下降。

3.3 臨床表現

34例諾卡菌感染患者，其中肺部感染表現為咳嗽、咳痰、胸痛和痰血；皮膚感染表現為皮下結節/腫物，可伴紅腫潰爛、流膿，多有外傷史；顱內感染表現為頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙、活動障礙和抽搐等；大部分患者臨床表現多為亞急性和慢性病程，并表現出發熱，發熱患者體溫平均38.9 ℃，最高達到40.8 ℃。其中17例為播散性諾卡菌感染，17例為單獨部位感染：9例為肺部感染，6例為皮膚感染，2例為肌肉感染。與既往報道感染分布情況基本一致[4]。

3.4 診斷方式

3.4.1 病原學

本研究中，有22例通過培養確診，15例通過二代測序（Next generation sequencing，NGS）確診，其中4例為培養及NGS均陽性，1例通過病理確診。具體菌種鑒定見表1。本研究中經第二代測序技術檢測證實諾卡菌陽性的11份標本，傳統普通培養均為陰性，可見更為靈敏的新型檢測技術第二代測序技術在診斷諾卡菌感染方面有其優勢，可更好地輔助臨床診斷。

3.4.2 影像學檢查

諾卡菌感染患者，皮下膿腫超聲表現為低回聲包塊，邊界欠清，內回聲不均，曾考慮血腫可能。

肺部計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）表現有結節/團片/團塊影（26%，9/34）、胸水（24%，8/34）、縱隔/肺門/鎖骨上淋巴結腫大（21%，7/34）、斑片狀實變/模糊影（18%，6/34）、空洞性病灶（3%，1/34），團塊影可呈分葉狀，邊緣見毛刺，邊界欠清，增強可見強化，多例患者曾懷疑是惡性腫瘤伴縱隔多發淋巴結轉移。見圖1。

正電子發射（Positron emission tomography，PET）CT顯示患者雙肺多發軟組織腫塊及結節影，氟-18-D-葡萄糖（Fluoro-18-D-glucose，18F-FDG）代謝增高，多例患者懷疑是腫瘤伴轉移。

頭顱核磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）表現有flair高信號，增強后見多發環形強化灶，彌散加權成像（Diffusion weighted imaging，DWI）顯示結節狀高信號，見圖2。

3.5 播散性感染組與單一部位感染組相關指標比較

此次收集的病例顯示，諾卡菌感染多為中年男性，病前多使用免疫抑制劑，并且藥物使用至診斷諾卡菌感染時間中位數為7個月。大部分患者存在免疫球蛋白和（或）T淋巴細胞下降。發熱患者占71%（24/34），體溫升高多為高熱，血白細胞（WBC）、中性粒細胞比例（N%）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、免疫球蛋白G（IgG）、B淋巴細胞多正常，總淋巴細胞比例和自然殺傷（NK）細胞多在正常低限，CD4+T細胞、CD8+T細胞和CD4+/CD8+多降低；部分有輕度貧血，C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）和乳酸脫氫酶（LDH）稍升高，血沉中度升高，鐵蛋白和CD64明顯升高。播散性感染組與單一部位感染組比較，單一部位感染組男性病例較多；播散性感染組白細胞、CRP和CD8+T淋巴細胞低于單一部位感染組，考慮可能為播散性感染組病情更危重，白細胞、CD8+T淋巴細胞被消耗，機體免疫力低下以致合成CRP能力下降；播散性感染組好轉或治愈率低于單一部位感染組；其余指標無統計學意義。具體數據見表2。

3.6 腦脊液檢查結果

諾卡菌顱內感染的患者腦脊液壓力大多正常，腦脊液中白細胞輕中度升高，初期以多核細胞為主，后期以單核細胞為主，紅細胞數量稍升高，蛋白質含量明顯升高，葡萄糖和氯濃度輕度降低。該菌感染患者特點與結核性腦膜炎和細菌性腦膜炎有相似性，所以需從病原學角度鑒別。具體數據見表3。

3.7 治療與預后

在診斷諾卡菌感染前，可能會診斷腫瘤、結核、真菌感染和一般細菌感染等，治療方案呈現多樣性，一般細菌或結核感染等的治療藥物也會顯示對諾卡菌有效，故臨床癥狀在用藥后，可能存在一度好轉，因治療方案并不完全有效，可能會出現誘導耐藥，病情再次加重，所以當診斷諾卡菌感染時，需綜合感染部位、菌種和藥敏實驗制定治療方案。

3.7.1 抗感染藥物治療

本研究僅對5例患者進行了諾卡菌的藥物敏感試驗，結果顯示對萬古霉素、利奈唑胺、復方磺胺甲惡唑、米諾環素、阿米卡星、頭孢曲松、頭孢噻肟、亞胺培南和莫西沙星等抗菌藥物敏感[3]。本研究中單純皮膚諾卡菌感染使用復方磺胺甲惡唑（TMP/SMX）治療約半年；肺部諾卡菌感染，部分合并胸水，主要使用TMP/SMX、亞胺培南、阿米卡星聯合或序貫治療6～12個月；顱內諾卡菌感染，部分合并肺和血流感染，使用易透過血腦屏障或腦膜炎癥時腦脊液血藥濃度稍高的藥物，如利奈唑胺、阿米卡星、亞胺培南、美羅培南、TMP/SMX、頭孢曲松、米諾環素、左氧氟沙星、莫西沙星和阿莫西林/克拉維酸鉀聯合或序貫治療，總療程約1年；血流諾卡菌感染使用頭孢曲松、美羅培南、利奈唑胺、阿米卡星、TMP/SMX、多西環素、亞胺培南/西司他丁鈉、左氧氟沙星和阿莫西林/克拉維酸鉀聯合或序貫治療約1年；諾卡菌感染致肌間隙膿腫使用組織滲透性較好的藥物，如利奈唑胺、亞胺培南/西司他丁鈉、阿米卡星、美羅培南和左氧氟沙星聯合或序貫治療；大多數諾卡菌感染患者藥物治療效果良好，預后不佳者多為顱內諾卡菌感染，部分合并肺和血流感染。

3.7.2 外科治療

本研究中有1例患者使用美羅培南+利奈唑胺抗諾卡菌治療后1個月，復查顯示顱內膿腫擴大，行膿腫穿刺引流術，總療程10個月；另1例患者使用美羅培南+阿米卡星+TMP/SMX抗諾卡菌治療3個月后顱內膿腫仍較前無明顯變化（49mm×35mm×33mm），行膿腫穿刺引流術，總療程12個月。其他顱內感染未行膿腫穿刺引流者總療程平均15個月。可見部分顱內感染患者，在藥物治療后，需行膿腫穿刺引流術。

3.7.3 治療結果

34例諾卡菌感染患者，32例好轉（治愈或在治療中），2例死亡（合并顱內諾卡菌感染的播散性感染）。所有患者治療療程最短3個月，最長27個月，平均12個月。

4 討論

放線菌是一類絲狀或鏈狀，呈分枝生長的原核細胞型微生物，具有菌絲和孢子，在固體培養基上生長狀態與真菌相似。致病性放線菌主要為放線菌屬和諾卡菌屬中的菌群，放線菌屬為人體的正常菌群，可引起內源性感染，諾卡菌屬為腐物寄生菌，廣泛存在于土壤中，可引起外源性感染，諾卡菌病由放線菌中的專性需氧諾卡菌屬所致。諾卡菌是1888年由Edmond Nocard 首先發現，目前基于16S 核糖體核糖核酸（Ribosomal ribonucleic acid，rRNA）已鑒定出119個菌種，其中54種會引起人類感染。諾卡菌感染是在局部皮膚創傷或吸入后從環境源獲得的。諾卡菌病在人類中很少見（100 000名居民的發病率從0.33到0.87不等）[6]。

T細胞介導的免疫反應和肺巨噬細胞在局部控制諾卡菌中起著關鍵作用。故播散性感染組CD8+T細胞較單一部位感染組低。侵襲性諾卡病主要影響細胞免疫缺陷患者（實體器官或造血干細胞移植和接受皮質類固醇或免疫抑制劑的患者）。本研究中的患者的人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）抗體均陰性，但T細胞數量多降低，特別是播散性感染組CD8+T淋巴細胞數量明顯下降，與疾病發生有明顯相關性，目前報道的HIV感染合并諾卡菌感染的病例很少見。患有潛在慢性肺病（主要是支氣管擴張癥和囊性纖維化）的患者也可發展為肺諾卡菌病，特別是曾使用口服或吸入皮質類固醇。糖尿病、慢性腎臟病、肝硬化和巨細胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）感染通常被認為是侵襲性諾卡菌病的危險因素。其中0～20%的病例發生在“健康的患者”中，這些患者可能存在原發性免疫缺陷或抗粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony stimulating factor， GM-CSF）抗體。抗GM-CSF自身抗體通過抑制GM-CSF誘導的信號轉導與轉錄因子5磷酸化來降低中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬活性，在71.43%的不明原因播散性諾卡菌病患者中可檢測出該抗體[6]。

葉濤等[7]的研究報道肺諾卡菌病胸部CT常表現為多發結節（81%，13/16）、實變（75%，12/16）、支氣管擴張（56%，9/16）、胸膜增厚（56%，9/16）、胸內淋巴結腫大（44%，7/16）、空洞（25%，4/16）、腫塊（13%，2/16）和胸腔積液（6%，1/16）。與本研究結果基本一致。肺是諾卡菌感染最常見的部位，半數以上肺諾卡菌病患者合并肺外播散，腦是最常見的播散部位，可高達44%，因此建議所有諾卡菌肺炎或播散性感染患者接受頭顱影像學檢查[1]，以排除顱內感染。在歐洲實體器官移植受者中樞神經系統諾卡菌病隊列中，43.3%沒有神經系統癥狀，這凸顯了對所有已證明或疑似侵襲性諾卡菌病的患者進行腦成像檢查的重要性[8]。

本研究收集的諾卡菌感染病例的特點與近期研究[3，4，7]所報道的諾卡菌感染病例的臨床特征基本一致。諾卡菌感染的實驗室檢查與結核和真菌感染無明顯特異性，需注意鑒別診斷。

諾卡菌病的肺CT、顱腦MRI及PET-CT易誤診為腫瘤或結核等，原因是諾卡菌銀染陽性，易誤診為真菌。

肺部感染的常見致病菌為星形諾卡菌，單獨肺部感染約80%可治愈；腦膿腫的常見病原菌為皮疽諾卡菌。免疫功能正常和免疫功能缺陷的諾卡菌病患者的死亡率有明顯差異，分別為20%和55%；皮膚感染的常見病原菌為巴西諾卡菌，約100%可治愈[9]。

培養和NGS是目前諾卡菌感染的主要診斷方法，診斷后如何治療，目前國內外資料大同小異，綜合《實用內科學》第15版[2]、《熱病》第50版[10]、《哈里森感染病學》中文第一版[1]、Up to date數據庫，治療方案總結和討論如下（1）單純皮膚感染：首選TMP/SMX[以TMP5-10 mg/（kg/d）計]，過敏者可采用脫敏療法，磺胺類藥物脫敏療法為若無不良反應依次每隔1 h服用1/20000片、1/2000片、1/200片、1/20片、1/2片或2片，治療過程中每小時飲水180 mL[11]；次選米諾環素100 mg bid，若藥敏顯示敏感，也可使用阿莫西林/克拉維酸鉀、多西環素、利奈唑胺和莫西沙星，或是大環內酯類和氟喹諾酮類；免疫功能正常的單純性皮膚感染，口服治療3～6個月，免疫抑制者療程6～12個月；（2）顱內感染：首選TMP/SMX[以TMP15 mg/（kg/d）計]+亞胺培南0.5 g q6 h，多器官受累者還可加用阿米卡星7.5 mg/kg q12 h，若磺胺類耐藥或過敏，阿米卡星聯合亞胺培南/美羅培南/頭孢曲松/頭孢噻肟，備選方案為利奈唑胺600 mg q12 h+美羅培南2 g q8 h，靜脈治療3～6周后改口服，免疫正常的患者，TMP/SMX[以TMP 10 mg/（kg/d）計]、米諾環素、阿莫西林/克拉維酸鉀（875 mg，bid）選擇一種，免疫抑制者選擇兩種聯合治療，療程至少1年；（3）肺部感染：輕中度單純肺部感染，建議口服TMP/SMX單藥治療，免疫功能正常者，給予TMP/SMX[以TMP 5～10 mg/（kg/d）計]，免疫功能受損者按TMP 15 mg/（kg/d）計；重度單純肺部感染，建議用TMP/SMX[TMP 15 mg/（kg/d）計]+阿米卡星（7.5 mg/kg q12 h）/亞胺培南治療，備選亞胺培南500 mg q6 h+阿米卡星7.5 mg/kg q12 h，3～6周后根據藥敏結果改口服，如TMP/SMX[以TMP10 mg/（kg.d）計]；免疫功能正常者，療程6～12個月，免疫抑制者療程12個月以上；（4）足部感染：非重度足分枝菌患者，建議口服TMP/SMX[以TMP10 mg/（kg/d）計]，加或不加氨苯砜（100 mg qd）；對于重度足分枝菌病患者，建議采用亞胺培南，加或不加阿米卡星，通常不需要手術；療程6～12個月；（5）骨感染、關節炎、喉炎和鼻竇炎療程4個月，局部的角膜炎療程為直至癥狀緩解，播散型角膜炎療程為至癥狀緩解后2～4個月；（6）膿腫較大且容易穿刺或藥物療效欠佳的膿腫應穿刺、引流或切除；（7）在嚴重肺部感染、顱內感染或多部位感染需聯合用藥時建議結合藥物特性選擇感染部位藥物濃度較高的藥物，雖然推薦顱內感染首選TMP/SMX聯合亞胺培南，但該研究的數據顯示其他聯合方案如TMP/SMX+美羅培南+阿米卡星、利奈唑胺+頭孢曲松、TMP/SMX+美羅培南+利奈唑胺等均有良好效果；（8）由于諾卡菌屬對碳青霉烯類的敏感性各不相同，顱內感染首選方案中含亞胺培南和次選方案中含美羅培南。一項研究納入10多種諾卡菌的51株分離株，分析各種抗菌藥物對其體外活性，發現美羅培南的抗菌活性為亞胺培南的1/4，厄他培南的抗菌活性為亞胺培南的1/16[12]。雖然也有資料表明美羅培南對諾卡菌屬某些菌種的抗菌活性強于亞胺培南，但美羅培南對鼻疽諾卡菌和星型諾卡菌的活性較弱[13]，顱內感染以鼻疽諾卡菌為主，故首選亞胺培南。

上述治療方案均需結合臨床藥敏才能達到個體化精準治療。文獻報道的抗菌藥物敏感模式各不相同，取決于具體的研究和諾卡菌菌種[8，11，14-15]，見表4。

在諾卡菌感染病例中，重度疾病抗菌治療的持續時間取決于疾病的嚴重程度和范圍，還有治療的臨床和影像學療效。通常分別在治療1、3、6和12個月后進行影像學隨訪，對于已完成治療的患者在臨床治愈后6個月和12個月復查影像學。啟動恰當治療后2周內通常可觀察到臨床改善，若治療2周后仍有癥狀和（或）原發病變進展，則應仔細重新評估。療效不佳的原因可能是原發性耐藥、血清抗菌藥物濃度不足、藥物對受感染組織腔室的滲透性差，或存在需要手術引流的膿腫。對以下臨床情況可能需要手術干預：抗菌藥物治療無效的腦膿腫和巨大軟組織膿腫，膿胸和縱隔積液，肺部諾卡菌并發心包炎。實際臨床工作中，由于顱內感染使用亞胺培南癲癇發生率高于美羅培南，故顱內感染時優選美羅培南。

對于因移植而接受免疫抑制劑治療的患者，不能因為感染諾卡菌而停止免疫抑制劑治療，但應盡可能降低藥物劑量，對于因其他原因接受免疫抑制劑治療的患者，如果可使用其他藥物，則最好停用免疫抑制劑。若免疫功能受損患者的免疫抑制狀態不能逆轉，如AIDS、造血干細胞或實體器官移植受者、接受大劑量糖皮質激素或細胞毒性治療，建議用TMP/SMX進行無限期的二級預防，一日1片雙強度片劑[16]。盡管預防治療后仍可能發生感染，但TMP/SMX預防可能有助于預防實體器官移植后諾卡菌原發性感染或治療后復發，關于預防劑量和療程未見明確的數據，一日1片雙強度TMP/SMX片劑可以考慮用于術后諾卡菌感染的二級預防（低證據級別，弱推薦）[17]。也有建議使用較高劑量進行二級預防，如慢性肉芽腫病（Chronic granulomatous disease，CGD）患者（例如，每日160/800 mg TMP/SMX）[18]。

本研究病例數量有限，未來還需要收集更多的病例，對比多中心的數據，得出諾卡菌病更全面的臨床信息。

綜上，諾卡菌病可累及全身多個系統，臨床表現及輔助檢查無特異性，易誤診，使用免疫抑制劑或免疫低下的中老年男性患者若出現慢性發熱伴有全身以結節或腫塊為表現的病灶，常規抗感染效果欠佳，需考慮可能是諾卡菌感染。需積極尋找病原學依據，并結合感染部位、嚴重程度、藥敏綜合制定治療方案。尤其對高危人群需預防性治療。

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