GLP-1-RA類藥物市場現狀分析

摘要：胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1-RA）類藥物憑借降糖平穩，適應證廣泛，用藥依從性強的優點，在最近十幾年里，發展迅速，一躍成為糖尿病藥物中銷售額最大的品類，但因價格高，上市時間短，普及率不足10%，故市場前景有待挖掘。GLP-1-RA類藥物市場競爭激烈，有多款重磅炸彈藥物問世，甚至有年銷售額超百億美元的產品。本文從作用機理、分類、市場演變史、專利狀態，國內仿制藥現狀及國內醫療政策方面描述了GLP-1-RA類藥物特點和市場現狀。

關鍵詞：胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1-RA）；糖尿病；作用機理；市場；專利；仿制藥；醫療政策

中圖分類號：R977.1+5 " " " " 文獻標志碼：A " " " " 文章編號：1001-8751（2024）03-0210-07

Analysis of the Current Situation of the GLP-1-RA Market

Li Jin-jun， " Zhao Chen， " Wang Lu， " Li Duan-hua

（Antibiotics Research and Re-evaluation Key Laboratory of Sichuan Province， Chengdu University， " Chengdu " "610052）

Abstract： GLP-1-RA （Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists） medications have gained rapid traction because of their superior blood sugar regulation capabilities， extensive therapeutic indications， and high levels of patient adherence. "In the past ten years， it has become the category with the largest sales among diabetes drugs. However， the penetration rate is less than 10% because of the expensive price and quick time to market， indicating a huge market opportunity. The market for GLP-1-RA is highly competitive， with several blockbuster drugs coming out， and even products with annual sales exceeding US$10 billion. This article describes the characteristics and market status of GLP-1-RA from the aspects of mechanism of action， classification， market evolution history， patent status， domestic generic drug status and domestic medical policy.

Key words： GLP-1-RA（Glucagon-like peptide-1 receptor agonists）; " diabetes; " mechanism of action; " market; patent; " generic drug; " medical policy

據最新的2021年國際糖尿病聯盟（IDF）第10版糖尿病地圖（The 10th Diabetes Atlas）顯示[1]，2021年全球大約有5.37億糖尿病患者，其中45%尚未確診。由圖1可知，從2013年至2021年，糖尿病患者人數持續增長，糖尿病相關原因導致的死亡人數在此期間大致穩定在420萬左右（2021年死亡人數突增至670萬，可能與新冠病毒感染合并糖尿病患者導致的死亡風險顯著提高有關）。

糖尿病不僅患病率高，還常伴有多種并發癥（例如心血管疾病和肥胖癥），且患者需要終身服用相關藥物，這些因素共同開拓出了一個潛在的降糖藥市場。根據2021年國際糖尿病聯盟（IDF）的報告，20歲～79歲成年糖尿病患者的醫療開支，從2007年的2 320億美元飆升至2021年的9 660億美元。

糖尿病治療藥物種類豐富，歷經百年發展，現已形成九大類藥物，包括磺脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類、胰島素類、噻唑烷二酮類、格列奈類、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1-RA）類、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑類以及鈉—葡萄糖共轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑類。當前，GLP-1-RA類藥物因其顯著優勢而備受矚目，主要體現在兩個方面：首先，其適應證廣泛，不僅能有效平穩地降低血糖，還具有保護β細胞、減輕體重、降低血脂和血壓、保護心血管等多重功效，在治療非酒精性脂肪肝（NASH）[2]和阿爾茨海默癥[3]方面也具有潛在價值。其次，這類藥物的依從性極高，多種每周僅需使用一次的長效制劑以及更為便捷的口服制劑已經獲批上市。這些綜合優勢對胰島素長期以來的主導地位形成了挑戰，為糖尿病治療領域帶來了新的變革。

2012—2022年十年間，隨著GLP-1-RA類藥物的出現，糖尿病藥物市場銷售額增長顯著，從300億美元飆升至600億美元。截至2022年，這類藥物在糖尿病市場中的份額已增至30%左右，與2021年相比，銷售額增長了接近50%。盡管如此，GLP-1-RA類藥物在糖尿病患者中的使用率仍不足9%[4]，這意味著該藥物在未來擁有巨大的市場增長潛力。

1 GLP-1作用機理

腸促胰素效應是指在進餐（尤其是攝入碳水化合物）后，腸促胰素被刺激釋放進入血液，促進胰島素分泌，而這種效應主要是由腸促胰素中的GIP（腸道K細胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素多肽）和GLP-1（腸道L細胞分泌的胰高血糖素樣肽-1）介導的。二者都具有葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌的作用，但GLP-1刺激胰島素分泌的作用明顯強于GIP，且2型糖尿病（T2DM，Type 2 diabetes mellitus）患者的GIP水平往往正常或偏高，因此GLP-1受到了更多的關注[5]。

GLP-1通過與GLP-1受體（GLP-1R）結合發揮其生物學效應。除了腸道能夠分泌GLP-1以外，中樞神經系統和口腔等部位也能產生。GLP-1受體廣泛分布于全身多個器官，包括胰腺、腎臟、心臟、胃、肺、小腸、垂體、內皮以及外周和中樞神經系統。GLP-1的多效性已通過大量研究得到證實，它不僅能夠增加胰島素分泌和保護β細胞，還能作用于α細胞，減少胰高血糖素的分泌，并對肝臟、肌肉、胃、中樞、血管和心臟等器官產生多重效應。總體而言，GLP-1的作用可以歸納為以下幾個方面：（1）降糖效應：GLP-1的降糖作用主要通過以下方式實現：一是作用于β細胞，增加胰島素的合成并刺激β細胞的增殖；二是作用于α細胞，抑制胰高血糖素的合成和分泌；三是作用于脂肪、肌肉組織和肝臟，促進葡萄糖的吸收和分解代謝，以及糖原的合成；四是通過作用于腦干和下丘腦的睫狀神經節，增加飽食感，減少胃酸分泌，降低腸動力，延緩胃排空速度，從而控制食欲和能量攝入，間接降低血糖水平。（2）增加心臟輸出量：研究表明，GLP-1還能作用于心臟，增加心臟輸出量，起到保護心臟的作用。（3）保護腎臟：GLP-1通過減輕炎癥和抑制氧化應激，發揮保護腎臟的作用[6-8]。

2 GLP-1-RA類藥物分類

GLP-1-RA類藥物可以從化合物結構、半衰期、劑型和受體類型等多角度進行分類，詳見表1。從藥物結構看，一類藥物以人胰高血糖素樣肽-1（hGLP-1）為骨架進行多種修飾；而另一類則是基于從美洲毒蝎唾液腺提取的生物活性肽Exendin-4改造而成。根據藥物的半衰期或給藥頻率，這些藥物可被劃分為長效（每日1次）、超長效（每周1次）及短效（每日2～3次）。就劑型而言，有口服和注射兩種形式。從受體類型看，有單受體激動劑和雙受體激動劑。

3 GLP-1-RA類藥物市場演變史

GLP-1-RA類藥物種類繁多，市場競爭激烈。表1詳細列出了已上市藥物的信息，包括生產企業、商品名稱、適應證以及在各國或地區聯盟的上市時間等。頭對頭（Head to head）試驗作為兩種或多種藥物直接對比的臨床試驗，已成為證明藥物優越性的關鍵手段。表2匯總了9項GLP-1-RA類藥物頭對頭試驗的結果[9–17]，優勢不明顯的藥物將面臨被市場淘汰的風險。圖2顯示了各產品逐年的銷售額，反映出這類藥物的市場演變歷程。

目前，Liraglutide、Dulaglutide、Semaglutide和Tirzepatide占據了GLP-1-RA類藥物市場的主要份額。以Liraglutide和Semaglutide為核心的產品線，諾和諾德在2022年超過了禮來，躍升為全球制藥行業的第二大公司，僅次于強生，其市值在歐洲也攀升至第二位。在激烈的市場競爭中，不乏有藥物面臨被淘汰的風險。例如，Exendin-4，雖然是GLP-1-RA類藥物的先驅，且開創了該類藥物長效制劑的先例，但由于化合物本身藥效不如GLP-1，其影響力逐漸降低。此外，賽諾菲的Lixisenatide和葛蘭素史克（GSK）的Albiglutide在上市后的頭對頭試驗中遭遇挫敗，逐漸退出了市場競爭。值得關注的是，盡管我國自主研發的GLP-1-RA類藥物貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽僅在國內上市，且在本土市場占比微小，但對國內創新藥物的開發產生了積極的推動作用。目前，國內還有多個GLP-1-RA類新藥正處于研發階段。

2022年，Liraglutide、Dulaglutide、Semaglutide和Tirzepatide這四種藥物的總銷售額達到217億美元。由于這些藥物初期定價較高且較晚進入中國市場，其中國銷售額在全球占比不足5%，在國內糖尿病治療市場的份額也不足15%。但是，國內GLP-1-RA藥物的銷量近兩年出現巨額增長，銷售額從2021年的25億人民幣激增至58億人民幣。其中，Liraglutide的銷售額為14.79億，Semaglutide的估算銷售額為22.5億元，剩余的市場份額主要Dulaglutide所占據。

4 已上市GLP-1-RA類藥物專利狀態及國內仿制藥狀態

自GLP-1-RA類藥物首次上市以來，中國多家制藥企業便積極布局這一領域，涵蓋從創新藥到仿制藥的全方位開發。通過文獻檢索[18-20]，發現中國的GLP-1-RA類藥物專利保護期較其他國家和地區更早結束。因此，本文僅探討了中國境內的專利情況，具體數據見表3。需要特別指出的是，國外企業治療GLP-1-RA類藥物的肥胖癥和心血管疾病適應癥的專利還未在中國進行申報。

1992年約翰·恩博士從希拉毒蜥的毒液中發現 Exendin-4，并于1995年在美國獲得化合物專利，如今化合物專利早已失效。該化合物的注射液Byetta的制劑專利CN100356978C已于2020年失效，而該化合物的長效制劑Bydureon的制劑專利CN101065116B將于2025年失效。2022年8月青海晨菲制藥的Exendin-4 注射液獲批，摘得首仿。

Liraglutide的化合物專利CN1271086C已于2017年到期，其純化專利（CN100535007C和CN100564393C）制劑專利（CN1812808B）亦將于2024年全部過期。此外，包含Liraglutide和Semaglutide的制劑專利（CN1882356B）在2015年因缺乏創新性，經杭州九源訴訟后被宣布無效。Liraglutide的技術門檻相對較低，加之其較早上市且效果顯著，吸引了眾多國內廠家仿制，目前已有超過十家企業在中國開展了Liraglutide注射劑的仿制，包括翰宇藥業、通化東寶、江蘇萬邦（復星醫藥旗下）、聯邦制藥、東陽光藥、潤眾制藥和九源基因（華東醫藥旗下）等。2016年8月，杭州九源基因成為國內首家獲得Liraglutide注射液臨床試驗批件的企業。2021年9月，華東醫藥率先提交上市申請，通化東寶和深圳翰宇緊隨其后。到了2023年3月，華東醫藥的全資子公司中美華東取得了Liraglutide注射液的首個仿制藥批文，商品名為“利魯平”，用于成人2型糖尿病治療。華東醫藥是國內第一個提交Liraglutide注射液用于治療肥胖或超重癥上市申請的廠家。至今，僅有深圳市健元、成都圣諾生物和諾泰生物三家企業的Liraglutide原料藥獲得了受理。其中，圣諾生物的Liraglutide原料藥于2015年10月在美國獲得藥物管理檔案（Drug master file，DMF）備案，諾泰生物則在2019年申報美國DMF并通過了完整性審核。

諾和諾德的Semaglutide化合物專利（CN101133082B）預計將于2026年到期。盡管華東醫藥于2022年對此專利提出訴訟并宣稱其無效，但諾和諾德堅持上訴，最終的判決結果可能會推遲至接近專利正常到期之時。此外，諾和諾德的口服制劑專利（CN103260608A）因未滿足創新性要求被駁回，其后申請的相關外圍專利（CN107812181B）將在2033年過期。自2021年以來，包括聯邦制藥、九源基因、華東醫藥和齊魯制藥在內的10家企業已陸續提交Semaglutide注射液的臨床注冊申報。目前國內只有恒瑞醫藥和華東醫藥的口服制劑新藥進入了臨床試驗階段。至今，已有四家企業注冊了Semaglutide的原料藥，包括諾泰生物、健翔生物、湃肽生物和天吉生物[21]。

Dulaglutide的化合物專利（CN1802386B）將于2024年到期。2022年7月，綠葉制藥集團旗下的博安生物已經在中國啟動了其仿制藥BA5101的III期臨床試驗，預計將成為首個上市的Dulaglutide生物類似藥。其他企業如東陽光、雙鷺、樂普和信立泰的研發仍處于臨床I期階段。其中樂普是國內首家提交Dulaglutide生物類似藥臨床試驗申請的廠商，而信立泰則是國內首個獲得批準并啟動臨床試驗的企業。

Tirzepatide的化合物專利（CN107207576B）將于2036年到期。作為首款具有雙重激動劑特性的GLP-1RA類藥物，Tirzepatide正處于市場布局的關鍵時期。

5 GLP-1-RA類藥物醫療政策

根據最新發布的《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022年）》，共有7種GLP-1-RA類藥物被納入“協議期內談判藥品類目”。按照規定，這些協議期內談判藥品將以乙類藥品形式支付，即患者需先自付一定比例（10%～20%不等）的費用，之后剩余部分可依照醫保比例進行報銷。除了貝那魯肽注射液之外，其他品種在適應證和處方單據方面都有所限制，詳細見表4。

從表4可知，在中國，盡管GLP-1-RA類藥物已經經歷了第一輪價格下調，但其治療費用仍然相對較高，日均費用約為30元人民幣。綜合考量性價比，利拉魯肽（Liraglutide）、度拉糖肽（Dulaglutide）和司美格魯肽（Semaglutide）成為該類藥物中的優選藥物。

GLP-1-RA類藥物最初被定位為治療2型糖尿病的三線藥物。然而，隨著臨床數據的積累，其在安全性和有效性方面的優勢得到了充分證明，臨床地位也逐漸提升。2020年，中華醫學會糖尿病學分會（CDS）指南將GLP-1-RA類藥物列為二線藥物[23]。2022年，美國糖尿病協會（ADA）指南將GLP-1-RA類藥物與二甲雙胍并列為一線治療藥物[24-25]。至2023年，ADA指南進一步指出，對于治療2型糖尿病，GLP-1受體激動劑優于胰島素[26]。

在中國，隨著仿制藥的陸續上市，尤其在原研藥專利到期之后，市場競爭愈發激烈。在大規模采購的推動下，這些藥物的價格預計將持續降低，甚至可能迅速下跌。與此同時，GLP-1-RA類藥物在國內醫療指南中的地位也會逐漸提高，其醫保支付力度也將得到進一步加強，最終將為治療糖尿病既經濟又實惠的藥物。

6 總結

GLP-1-RA類藥物作為新一代藥物開發的典范，通過深入研究人體內的活性物質及其相應的受體靶標，并對其進行改良，顯著提高了藥物的依從性和耐受性，擴大了適應證范圍。當前，還有更多該類藥物處于臨床試驗或臨床前研發階段。發展雙靶點乃至三靶點藥物，以及更便于服用的口服劑型，已經成為GLP-1-RA類藥物研發的新方向。隨著技術的進步，生產水平的提升，將會有更優質的藥物問世，更多的仿制藥獲批，進而覆蓋更廣泛的患者群體，提高公眾的生活質量。不僅如此，其廣泛的適應證也會進一步拓寬市場規模，進而促進這類藥物的持續發展。

參 考 文 獻

Magliano D J， Boyko E J. IDF Diabetes Atlas 10th edition scientific committee[M]. Brussels： International Diabetes Federation， 2021.

張麗， 李慕鵬， 樊蓮蓮， 等. 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療非酒精性脂肪性肝病的研究進展[J]. 國際藥學研究雜志， 2020， 47（3）： 169-174+187.

王晨芳. 新型長效GLP-1類似物Semaglutide在阿爾茨海默病APP/PS1/tau轉基因小鼠中的抗炎作用研究[D]. 山西醫科大學， 2021.

600億美元：2022年全球糖尿病市場格局[N]. 中國醫藥創新促進會， 2023-02.

Mentis N， Vardarli I， K?the L D， et al. GIP does not potentiate the antidiabetic effects of GLP-1 in hyperglycemic patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes， 2011， 60（4）： 1270-1276.

Koole C， Pabreja K， Savage E E， et al. Recent advances in understanding GLP-1R （glucagon-like peptide-1 receptor） function[J]. Biochem Soc Trans， 2013， 41（1）： 172-179.

錢海， 李承業， 華子春. 基于胰高血糖素樣肽-1的多重受體激動劑的研究進展[J]. 藥學進展， 2019， 43（10）： 738-748.

王茹藝， 汪洋， 汪自力. 利拉魯肽對膿毒癥小鼠腎損傷保護作用及機制[J]. 國外醫藥（抗生素分冊）， 2022， 43（4）： 292.

Buse J B， Drucker D J， Taylor K L， et al. DURATION-1： exenatide once weekly produces sustained glycemic control and weight loss over 52 weeks[J]. Diabetes Care， 2010， 33（6）： 1255-1261.

Blevins T， Pullman J， Malloy J， et al. DURATION-5： exenatide once weekly resulted in greater improvements in glycemic control compared with exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2011， 96（5）： 1301-1310.

Rosenstock J， Raccah D， Korányi L， et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus exenatide twice daily in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin： a 24-week， randomized， open-label， active-controlled study （GetGoal-X）[J]. Diabetes Care， 2013， 36（10）： 2945-2951.

Buse J B， Nauck M， Forst T， et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes （DURATION-6）： a randomised， open-label study[J]. Lancet Lond Engl， 2013， 381（9861）： 117-124.

Buse J B， Rosenstock J， Sesti G， et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes： a 26-week randomised， parallel-group， multinational， open-label trial （LEAD-6）[J]. Lancet Lond Engl， 2009， 374（9683）： 39-47.

Pratley R E， Nauck M A， Barnett A H， et al. Once-weekly albiglutide versus once-daily liraglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs （HARMONY 7）： a randomised， open-label， multicentre， non-inferiority phase 3 study[J]. Lancet Diabetes Endocrinol， 2014， 2（4）： 289-297.

Dungan K M， Povedano S T， Forst T， et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes （AWARD-6）： a randomised， open-label， phase 3， non-inferiority trial[J]. Lancet Lond Engl， 2014， 384（9951）： 1349-1357.

Pratley R E， Aroda V R， Lingvay I， et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes （SUSTAIN 7）： a randomised， open-label， phase 3b trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol， 2018， 6（4）： 275-286.

Frías J P， Davies M J， Rosenstock J， et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med， 2021， 385（6）： 503-515.

王沖. 治療糖尿病的中國藥物專利分析-以胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類藥物為例[J]. 科技管理研究， 2014， 34（3）： 146-152.

黃嘉， 王俊. 利拉魯肽專利技術構成及發展[J]. 科技導報， 2016， 34（11）： 53-59.

Novo Nordisk. Novo nordisk annual report 2022[R]. Novo Nordisk ，2022.

曾鏗淞. 2022年中國減重藥行業：從強效降糖藥到神奇減重藥[R]. 頭豹研究院， 2022.

季波， 蕭偉斌， 臺力麗， 等. 廣東省胰高糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）臨床快速綜合評價專家共識[J]. 今日藥學， 2022： 1-10.

中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中華內分泌代謝雜志， 2021， 37（04）： 311-398.

張金蘋， 陳曉平.《2022年美國糖尿病學會糖尿病醫學診療標準》解讀[J]. 臨床內科雜志， 2022， 39（5）： 293-298.

American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2022[J]. Diabetes Care， 2021， 45（Supplement_1）： S1-S264.

American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes—2023[J]. Diabetes Care， 2022， 46（Supplement_1）： S1-S291.