去甲斑蝥素片輔助ERCP治療食管癌的應用研究

馮冬冬 楊明真

南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院普通外科一病區，南陽 473000

食管癌為一種以明顯吞咽困難及持續性胸骨后疼痛為主要發病特征的消化道惡性腫瘤，在所有惡性腫瘤中其發病率排第六位，此病侵襲能力強，具有較高病死風險［1］。食管癌起病隱匿，部分早期患者無明顯癥狀，病情進展后可逐步出現進行性吞咽困難或胸骨后、背部疼痛［2］。目前，針對早期患者臨床多會實施手術治療，內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）為目前用于各類膽胰疾病的重要術式，對明確病灶情況、指導臨床治療均有重要意義［3］。受術中多種侵襲性操作影響，部分患者經ERCP治療后其膽胰系統結構及功能均可出現一定損傷，膽道感染、急性胰腺炎等均是ERCP 術后常見并發癥，上述癥狀可明顯延后康復進程并影響患者預后［4］。此前，臨床會通過在術后應用多種非甾體消炎藥預防術后多種感染性癥狀，但傳統消炎藥不良反應較大，用藥安全性較差［5］。去甲斑蝥素片為一種細胞毒性藥物，既往常被聯合用于食管癌放化療以增強抗腫瘤效果［6］。曹微丹等［7］研究表明，此藥具有抗炎效果，能通過上調輔助性T細胞表達而增強機體免疫力，降低感染風險。本研究探討去甲斑蝥素片輔助ERCP 治療食管癌對術后膽道感染的防治效果。

資料與方法

1.一般資料

本文為前瞻性研究。選取2021 年5 月至2022 年12 月南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院收治的115 例食管癌患者為研究對象，采用電腦隨機分組法將入組患者分為對照組（57 例）和觀察組（58 例）。觀察組男35 例，女23 例；年齡48～72（60.45±5.17）歲；食管癌病程1～4（2.55±0.41）年；病灶位置：食管上段18 例，食管中段21 例，食管下段19 例；病灶長徑1～5（3.41±0.28）cm。對照組男34 例，女23 例；年齡50～70（61.22±5.32）歲；食管癌病程2～3（2.49±0.28）年；病灶位置：食管上段20 例，食管中段18 例，食管下段19 例；病灶長徑2～4（3.23±0.17）cm。納入標準：⑴入組患者均符合食管癌診斷要點［8］，經臨床證實確認為早期患者；⑵符合ERCP手術指征［9］；⑶入院時經影像學檢查病灶長徑均在5 cm以內；⑷均已知悉此次研究試驗目的及內容，同意且自愿參與本研究。排除標準：⑴病灶已發生轉移中晚期食管癌患者；⑵對吲哚美辛存在過敏史者；⑶伴胰腺炎、闌尾炎等急腹癥者；⑷有其他感染性疾病者；⑸有嚴重出血風險或凝血功能異常者；⑹伴精神、認知障礙性疾病者。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

本研究經南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院倫理委員會審批通過（220103）。

2.方法

對照組采用ERCP治療，手術步驟如下：⑴確認手術時間后囑患者于術前12 h 禁食、術前6～8 h 禁水；于術前10～15 min時經靜脈注射10 mg氫溴酸山莨菪堿注射液（長春長慶藥業集團有限公司，國藥準字H22020425，規格1 ml∶10 mg）、10 mg 地西泮注射液（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020957，規格2 ml∶10 mg），并經肌內注射50 mg 鹽酸哌替啶注射液（青海制藥廠有限公司，國藥準字H63020022，規格1 ml∶50 mg）進行術前鎮靜、解痙處理。⑵經咽部麻醉后連接心電監護設備監測生命體征，經咽部置入Olympus TJF-260V 型十二指腸鏡［廣州云啟醫療設備有限公司，國食藥監械（進）字2006 第3222000］至十二指腸降部后，并將導絲沿十二指腸乳頭插入膽總管；切開十二指腸乳頭并注入復方泛影葡胺造影劑（大生制藥科技，國藥準字H61023353，規格20 ml∶15.2 g）探查病灶情況；明確病灶位置、大小、累及范圍后予以內鏡下病灶切除，確認病變階段完整切除后予以電凝止血并常規留置引流管。⑶術后囑患者臥床休養，禁食、禁水24 h并予以常規抗感染、抑酸、補液等常規治療。

觀察組術前予以服用去甲斑蝥素片（北京萬輝雙鶴藥業有限責任公司，國藥準字H11021972，規格5 mg）配合治療，10 mg/次，2 次/d。連續服用7 d 后實施ERCP 治療，具體手術步驟同對照組。

3.觀察指標

⑴于治療開始前24 h 內、術后72 h 內分別采集患者外周靜脈血作抗凝處理，然后按轉速3 000 r/min、半徑10 cm離心 5min 后將血清樣本送入AU5800型全自動生化分析儀［美國貝克曼庫爾特公司，國食藥監械（進）字2010 第2402510 號］中，經酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測并對比兩組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-8。⑵于治療開始前24 h 內、術后72 h 內分別檢測并對比兩組患者免疫功能指標，檢測樣本及設備同上，檢測方法為免疫比濁法，檢測指標包括總T 細胞（CD3）及干擾素-γ（IFN-γ）、IL-12等輔助性T細胞。⑶于治療開始前24 h內、術后72 h 內分別檢測并對比兩組患者血清腫瘤標志物水平，檢測樣本及設備同上，檢測方法為放射免疫法，檢測指標包括癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA199）、糖類抗原50（CA50）。⑷于術后7 d 內統計并對比兩組患者不良事件發生情況，主要包括膽道感染、急性胰腺炎、急性膽管炎、穿孔出血。

4.統計學方法

數據均采用軟件SPSS 22.0 處理，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間采用獨立樣本t檢驗，組內采用配對t檢驗，計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.兩組患者炎癥因子比較（表1）

表1 兩組食管癌患者治療前后炎癥因子比較（± s）

表1 兩組食管癌患者治療前后炎癥因子比較（± s）

注：對照組采用內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）治療，觀察組采用去甲斑蝥素片輔助ERCP 治療；TNF-α 為腫瘤壞死因子-α，IL 為白細胞介素；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數58 57 TNF-α（ng/L）治療前10.61±2.28 10.44±2.32 0.396 0.693治療后3.52±0.46a 4.79±1.24a 7.306＜0.001 IL-6（ng/L）治療前205.44±20.47 205.61±20.35 0.045 0.965治療后135.45±10.69a 140.77±10.88a 2.645 0.009 IL-8（μg/L）治療前45.22±5.45 45.36±5.28 0.140 0.889治療后15.22±5.24a 18.44±5.27a 3.286＜0.001

治療前，兩組患者炎癥因子比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組TNF-α、IL-6、IL-8均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.兩組患者免疫功能指標比較（表2）

表2 兩組食管癌患者治療前后免疫功能指標比較（± s）

注：對照組采用內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）治療，觀察組采用去甲斑蝥素片輔助ERCP 治療；CD3 為總T 細胞，IFN-γ 為干擾素-γ，IL-12為白細胞介素12；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數58 57 CD3（%）治療前30.24±5.11 30.12±5.41 0.122 0.903治療后65.29±10.76a 60.77±10.31a 2.300 0.023 IFN-γ（ng/L）治療前4.23±1.25 4.14±1.21 0.392 0.696治療后10.21±3.44a 8.24±2.39a 3.561＜0.001 IL-12（μg/L）治療前30.61±5.41 30.22±5.33 0.389 0.698治療后61.25±10.71a 56.25±10.15a 2.569 0.012

治療前，兩組患者免疫功能指標比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組CD3、IFN-γ、IL-12均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

3.兩組患者血清腫瘤標志物比較（表3）

表3 兩組食管癌患者治療前后血清腫瘤標志物比較（± s）

表3 兩組食管癌患者治療前后血清腫瘤標志物比較（± s）

注：對照組采用內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）治療，觀察組采用去甲斑蝥素片輔助ERCP 治療；CEA 為癌胚抗原，CA19-9 為糖類抗原19-9，CA50為糖類抗原50；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數58 57 CEA（μg/L）治療前20.61±5.15 20.34±5.23 0.279 0.781治療后4.24±1.36a 5.82±1.25a 6.483＜0.001 CA19-9（U/ml）治療前45.25±5.18 45.33±5.26 0.082 0.935治療后7.49±2.11a 10.61±4.24a 5.009＜0.001 CA50（μg/L）治療前30.44±5.27 30.58±5.31 0.142 0.887治療后5.11±1.27a 7.25±2.14a 6.535＜0.001

治療前，兩組患者腫瘤標志物比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組CEA、CA19-9、CA52 均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

4.兩組患者不良事件發生率比較（表4）

表4 兩組食管癌患者術后不良事件發生率比較[例（%）]

觀察組術后不良事件發生率為6.90%（4/58），低于對照組［17.54%（10/57）］，差異有統計學意義（P＜0.05）。

討論

食管癌多見于中年男性群體，吸煙、飲酒及不良飲食習慣均為此病主要誘因，其病灶位置以食管中段最為常見［10］。目前認為，食管癌患者癥狀表現與其病情進展情況密切相關，早期患者無明顯癥狀，中晚期患者大多伴進行性吞咽困難和持續性胸骨后疼痛［11］。手術是目前治療早期食管癌的重要方法，盡早明確病灶情況對指導患者臨床治療并抑制病情惡化均有重要意義。ERCP 為目前用于診治多種膽胰疾病的重要術式，與其他內鏡治療技術相比，ERCP 具有創傷小、成功率高、術后恢復快等諸多優勢［12］。譚燕等［13］數據顯示，臨床約30%患者經ERCP 治療后可出現不同程度感染性癥狀，膽道感染則為常見感染癥狀，可對患者術后康復及預后情況產生不利影響。目前，臨床通過在術后早期應用非甾體消炎藥對感染進行有效防治，但傳統消炎藥不良反應大，其臨床應用存在一定局限［14］。

本研究結果顯示，觀察組TNF-α、IL-6、IL-8 均低于對照組，這提示應用此藥輔助治療能有效緩解患者消化道炎性反應。董秀等［15］研究證實，去甲斑蝥素片可對腫瘤細胞產生一定細胞毒性作用，將其聯合用于晚期腫瘤患者的放化療可增加臨床獲益、延長生存周期。去甲斑蝥素片中的主要成分為中藥斑蝥，此藥歸肝、胃、腎經，可用于破血逐瘀、攻毒蝕瘡，去甲斑蝥素為斑蝥衍生物，為斑蝥去甲基化所得，與中藥斑蝥相比，此衍生物藥理活性未改變，毒性作用更小［16］。去甲斑蝥素片具有一定免疫調節作用，可通過促進T、B 淋巴細胞增殖而上調輔助性T 細胞表達，通過增強機體免疫功能而產生顯著抗炎效果［17］。本研究中觀察組經此藥輔助治療后CD3 及輔助性T 細胞IFN-γ、IL-12 均高于對照組。吳炎卿和李長江［18］在相關研究中指出，去甲斑蝥素可增強食管癌患者放化療效果，經應用此藥輔助放化療后，觀察組治療效果明顯優于對照組。而本研究通過應用此藥輔助早期食管癌ERCP 治療后，觀察組CEA、CA19-9、CA50 均低于對照組，與上述學者研究結論相似［18］。去甲斑蝥素可通過直接影響腫瘤細胞微粒體的溶酶體酶活性而抑制細胞DNA 合成，可通過破壞腫瘤細胞骨架及超微結構而產生較為理想的抗腫瘤效果［19］。相關動物實驗表明，去甲斑蝥素片可有效抑制淋巴內皮細胞及血管生成，以此抑制毒性T細胞增殖而降低炎癥反應及感染性癥狀發生風險［20］。本研究中，觀察組治療后不良事件發生率［6.90%（4/58）］低于對照組［17.54%（10/57）］，也進一步證實了去甲斑蝥素片對ERCP術后膽道感染等并發癥的防治效果。

綜上所述，去甲斑蝥素片輔助ERCP能有效改善食管癌患者炎癥反應、免疫功能及血清腫瘤標志物水平，還可顯著降低術后膽道感染等不良事件發生風險。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明 馮冬冬：醞釀和設計試驗，實施研究，采集、分析/解釋數據，文章撰寫，統計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持；楊明真：指導，支持性貢獻