安羅替尼聯(lián)合免疫抑制劑治療晚期肺癌有效性與安全性

趙 宇, 郭興來(lái), 錢和生, 梅新寬, 梁萬(wàn)霞, 陳盈盈

阜陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,安徽 阜陽(yáng) 236000

肺癌為全球高發(fā)的惡性腫瘤[1-10],多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期,經(jīng)放療、化療后效果不理想。近年來(lái),基于驅(qū)動(dòng)基因的分子靶向精準(zhǔn)治療徹底改變了晚期肺癌的治療模式,不同靶點(diǎn)的靶向藥物和免疫治療在晚期肺癌的臨床治療中取得了突破性進(jìn)展[11]。安羅替尼是中國(guó)自主研發(fā)的新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,具有良好的抗腫瘤效應(yīng),治療晚期肺癌可延長(zhǎng)患者生存期,且安全性高,已被批準(zhǔn)用于晚期肺癌患者的三線及以上治療[12-13]。在國(guó)外研究中,帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗等程序性死亡受體-1單抗已成為晚期肺癌二線及后線的常用治療藥物[14]。目前,臨床上對(duì)于晚期肺癌患者在使用安羅替尼進(jìn)行治療的基礎(chǔ)上是否有必要聯(lián)合程序性死亡受體-1單抗尚無(wú)統(tǒng)一定論。有學(xué)者認(rèn)為,抑制血管新生是晚期肺癌的重要治療策略,抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療可以發(fā)揮協(xié)同增效的作用,也是一種能讓晚期肺癌患者獲益的選擇[15],但仍需更多的研究數(shù)據(jù)支持。本研究旨在探討安羅替尼聯(lián)合免疫抑制劑治療晚期肺癌的有效性與安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取阜陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院自2020年3月至2022年3月收治的86例晚期肺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)組織病理學(xué)診斷為非小細(xì)胞肺癌;臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期;年齡18～80歲,體能狀態(tài)評(píng)分0～2分,預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;心、肝、腎功能正常;既往接受一線或二線治療后疾病仍進(jìn)展,有可測(cè)量的靶病灶。排除標(biāo)準(zhǔn):伴咯血癥狀及未能控制的高血壓;有肺栓塞或腦血管意外史;影像學(xué)顯示腫瘤侵犯重要血管或伴深靜脈血栓形成;合并其他原發(fā)惡性腫瘤及影響生存時(shí)間的晚期惡性病;存在安羅替尼治療禁忌證;有自身免疫性疾病史或正在接受其他免疫抑制劑治療;伴精神疾病。將患者隨機(jī)分入安羅替尼組和聯(lián)合組,每組各43例。安羅替尼組中,男性23例,女性20例;平均年齡(62.23±4.85)歲;臨床分期Ⅲ期5例,Ⅳ期38例;體能狀態(tài)評(píng)分0～1分31例,2分12例;既往一線治療27例,二線治療16例;程序性死亡受體配體-1陽(yáng)性表達(dá)16例,陰性表達(dá)27例。聯(lián)合組中,男性26例,女性17例;平均年齡(63.81±4.49)歲;臨床分期Ⅲ期3例,Ⅳ期40例;體能狀態(tài)評(píng)分0～1分33例,2分10例;既往一線治療30例,二線治療13例;程序性死亡受體配體-1陽(yáng)性表達(dá)14例,陰性表達(dá)29例。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。患者及其家屬均簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 安羅替尼組:每天早餐前頓服安羅替尼膠囊(福可維,正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,規(guī)格12 mg/10 mg/8 mg×7粒)12 mg/d,連服2周后停藥1周,3周為1個(gè)治療周期;無(wú)法耐受者可將劑量減至8～10 mg/d,仍無(wú)法耐受則停止治療并剔除研究。聯(lián)合組:采用安羅替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗進(jìn)行治療,安羅替尼膠囊用法與安羅替尼組相同;卡瑞利珠單抗第1天劑量為200 mg,靜脈滴注,滴注時(shí)間≥30 min,3周為1個(gè)治療周期。兩組患者均治療至疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受時(shí)停止用藥,結(jié)束療程。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組的臨床治療效果、隨訪結(jié)果及不良反應(yīng)發(fā)生率。臨床治療效果:在完成2個(gè)周期治療時(shí)參照實(shí)體瘤治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[16]評(píng)價(jià)治療效果,治療效果分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。隨訪結(jié)果:對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪,隨訪起點(diǎn)為治療開始時(shí)間,終點(diǎn)事件為疾病進(jìn)展、死亡或隨訪結(jié)束。不良反應(yīng):參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[17]評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%

客觀有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較 安羅替尼組部分緩解3例、疾病穩(wěn)定31例、疾病進(jìn)展9例,疾病控制率為79.1%(34/43),客觀有效率為7.0%(3/43)。聯(lián)合組部分緩解10例、疾病穩(wěn)定25例、疾病進(jìn)展8例,疾病控制率為81.4%(35/43),客觀有效率為23.3%(10/43)。兩組疾病控制率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組客觀有效率高于安羅替尼組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組隨訪結(jié)果比較 截至2023年3月,86例患者的隨訪時(shí)間為12～22個(gè)月,平均(18.87±5.19)個(gè)月。安羅替尼組治療2～3個(gè)周期,平均(2.44±0.28)個(gè)周期;聯(lián)合組治療2～3個(gè)周期,平均(2.52±0.33)個(gè)周期。兩組治療周期比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。安羅替尼組總生存期為(11.74±2.78)個(gè)月,低于聯(lián)合組的(14.23±2.49)個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組總生存期曲線

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 安羅替尼組發(fā)生乏力4例(9.3%)、高血壓5例(11.6%)、咯血6例(14.0%)、腹瀉7例(16.3%)、手足綜合征6例(14.0%)、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生0例(0);聯(lián)合組發(fā)生乏力8例(18.6%)、高血壓7例(16.3%)、咯血3例(7.0%)、腹瀉8例(18.6%)、手足綜合征5例(11.6%)、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生4例(9.3%)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

安羅替尼單藥已經(jīng)是晚期非小細(xì)胞肺癌的三線治療標(biāo)準(zhǔn),其聯(lián)合免疫治療可通過(guò)協(xié)同增效作用使患者受益。本研究結(jié)果顯示,安羅替尼聯(lián)合程序性死亡受體-1單抗可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用,提高晚期肺癌的治療效果。有研究表明,安羅替尼屬于多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑,可通過(guò)對(duì)腫瘤組織的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、成纖維生長(zhǎng)因子受體、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子等靶點(diǎn)的作用,避免下游一系列信號(hào)通路被激活,從而抑制腫瘤新生血管生成,最終抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為[18-20]。有研究發(fā)現(xiàn),程序性死亡受體-1抑制劑會(huì)受到腫瘤微環(huán)境的影響,當(dāng)血管處于高新生狀態(tài)時(shí),機(jī)體的免疫反應(yīng)會(huì)受到一定影響,同時(shí)減弱程序性死亡受體-1抑制劑的作用[21-22]。安羅替尼聯(lián)合程序性死亡受體-1抑制劑可通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗血管生成作用緩解血管高新生狀態(tài),促進(jìn)血管正常化并增強(qiáng)腫瘤組織免疫反應(yīng),為程序性死亡受體-1抑制劑的抗腫瘤作用創(chuàng)造有利條件,使得程序性死亡受體-1抑制劑的抗腫瘤作用實(shí)現(xiàn)最大化,通過(guò)二者之間的協(xié)同增效提高對(duì)晚期肺癌患者的治療效果[23-24]。

本研究隨訪結(jié)果顯示:安羅替尼聯(lián)合免疫治療有利于延長(zhǎng)患者生存期。引起腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答是免疫治療的關(guān)鍵,其中,細(xì)胞免疫起主導(dǎo)作用。T細(xì)胞上有程序性死亡受體-1結(jié)合受體,而腫瘤細(xì)胞上有相應(yīng)配體,受體和配體結(jié)合后會(huì)減弱T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺滅作用[25-26]。卡瑞利珠單抗屬于程序性死亡受體-1單抗,其可與配體結(jié)合,使T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用得到增強(qiáng),進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。程序性死亡受體-1進(jìn)入體內(nèi)后,在治療前已經(jīng)扎營(yíng)在瘤內(nèi)的腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞和已經(jīng)存在于腫瘤周圍淋巴結(jié)、外周血中的腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞會(huì)對(duì)腫瘤展開第一波攻擊,使腫瘤釋放抗原物質(zhì)并被樹突狀細(xì)胞吞噬,樹突狀細(xì)胞進(jìn)一步游走至周圍淋巴結(jié),刺激擴(kuò)增腫瘤反應(yīng)性初始T細(xì)胞形成新的效應(yīng)T細(xì)胞,并隨外周血液循環(huán)進(jìn)入腫瘤,再次展開第二波腫瘤攻擊,發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[27-28]。有研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞毒性T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的募集功能對(duì)免疫治療效果有明顯影響,若細(xì)胞毒性T細(xì)胞的募集增多,則免疫治療效果可獲得強(qiáng)化[29]。而T細(xì)胞要想發(fā)揮募集功能,首先需穿過(guò)內(nèi)皮屏障進(jìn)入腫瘤,而血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附分子與T細(xì)胞之間的相互作用會(huì)對(duì)T細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮屏障的作用產(chǎn)生影響[30]。當(dāng)安羅替尼發(fā)揮良好的抗血管生成作用時(shí),可減輕細(xì)胞表面的粘附分子對(duì)T細(xì)胞的粘附作用,有利于促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞的募集功能,二者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用,通過(guò)互相之間的促進(jìn)作用強(qiáng)化抗腫瘤效應(yīng)和免疫治療效果,使晚期肺癌患者生存時(shí)間延長(zhǎng)[31-32]。

在安全性方面,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示,兩種治療方案患者均可耐受,聯(lián)合卡瑞利珠單抗并未造成不良反應(yīng)明顯增加,安全性較高。有研究報(bào)道,安羅替尼治療晚期肺癌的患者獲益情況會(huì)受到多種因素影響,如病理類型、表皮生長(zhǎng)因子受體突變情況等[33-34]。本研究樣本量較少,未能對(duì)不同患者的獲益情況進(jìn)行亞組分析,有待后續(xù)擴(kuò)大樣本量并進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

綜上所述,與安羅替尼單藥治療比較,安羅替尼聯(lián)合免疫治療的客觀有效率更高,生存時(shí)間更長(zhǎng),且不良反應(yīng)未明顯增加,具有較高的有效性和安全性。