不同劑量泮托拉唑聯合奧曲肽治療肝硬化上消化道出血患者止血效果比較及其對血清一氧化氮、皮質醇影響

闞麗娜, 楊昊龍, 劉 微, 孫小媚, 賈春霞, 丁秀婷

北京大學第三醫院秦皇島醫院1.消化科;2.風濕免疫科;3.血液透析中心,河北 秦皇島 066000;4.齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院 骨科,黑龍江 齊齊哈爾 161000

肝硬化門靜脈高壓癥(portal hypertension,PHT)是各種慢性、彌漫性肝炎或廣泛肝實質損害發展的失代償期階段,此階段患者存在肝細胞壞死、結節形成及纖維組織再生等情況,導致肝內結構發生改變,進而造成門靜脈壓力升高,促進胃、食管側支循環建立,造成相應部位管靜脈曲張,而相應靜脈壓力持續升高會導致胃、食管靜脈血管破裂,造成上消化道出血(upper gastrointestinal bleed,UGIB),若不及時止血,可導致患者出現失血性休克或肝性腦病,增加死亡風險[1-7]。據統計,我國PHT所致UGIB患者死亡率高達11.7/100 000[8],因此,及時止血及控制出血量是治療該病的重點[9]。目前,臨床上控制出血的藥物以生長抑素、質子泵抑制劑等為主。奧曲肽是一類由人工合成的生長抑素,可以有效降低胃功能,起到給消化道止血的作用[10]。泮托拉唑是一類質子泵抑制劑,可以抑制胃壁細胞的質子泵,發揮抑制胃酸分泌、減少潰瘍的作用[11]。有學者認為,質子泵抑制劑是抑制胃酸分泌的重要環節,將胃內pH值調至>6.0有利于改善消化道出血預后,降低再出血率,但常規劑量泮托拉唑可能效果不夠理想,推薦使用大劑量方案進行治療[12],因此,臨床有關泮托拉唑的使用劑量存在爭議。本研究旨在比較不同劑量泮托拉唑聯合奧曲肽治療肝硬化PHT所致UGIB患者的止血效果,并探討其對血清一氧化氮(nitric oxide,NO)、皮質醇(cortisol,Cor)的影響。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取北京大學第三醫院秦皇島醫院自2020年2月至2022年12月收治的88例PHT所致UGIB患者為研究對象。納入標準:具有乙型肝炎病史,符合PHT所致UGIB診斷標準[13],經影像學及胃鏡檢查確診;年齡18～80歲;無其他嚴重器質性疾病;臨床資料完整。排除標準:無法配合治療或隨訪;有藥物過敏史;行內鏡下止血治療;患有肝癌;患有精神疾病或溝通障礙。采用隨機數字表法將患者分入大劑量組和小劑量組,每組各44例。大劑量組中,男性24例,女性20例;年齡31～69歲,平均年齡(47.21±3.39)歲;病程3～9年,平均病程(6.72±0.84)年;Child-Pugh分級A級21例,B級23例。小劑量組中,男性23例,女性21例;年齡34～68歲,平均年齡(47.50±3.61)歲;病程3～9年,平均病程(6.60±0.70)年;Child-Pugh分級A級22例,B級22例。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。患者及其家屬均簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 所有患者均針對性接受禁食禁水、腸外營養支持及輸血等常規治療;同時,接受乙型肝炎抗病毒治療,口服拉米夫定片(安徽貝克生物制藥有限公司,國藥準字H20103618,規格0.1 g)100 mg/次,每天1次。所有患者均接受奧曲肽(上海麗珠制藥有限公司,國藥準字H20090274,規格1 ml:0.1 mg)0.4 mg+500 ml 5%葡萄糖溶液靜脈泵注,保持速度30 μg/h,根據出血情況調整速度,出血停止后,將奧曲肽劑量減少至0.2 mg/次維持靜脈滴注48～72 h。大劑量組在上述治療基礎上接受大劑量泮托拉唑(遼寧億帆藥業有限公司,國藥準字H20067169,規格40 mg),80 mg泮托拉唑+100 ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,1 h內滴完,每天2次;小劑量組接受小劑量泮托拉唑,40 mg泮托拉唑+100 ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,1 h內滴完,每天2次。兩組均持續治療3 d。

1.3 觀察指標 比較兩組的止血總有效率、圍術期相關指標、血清生化指標水平、不良反應發生率及再出血總發生率。(1)臨床治療效果評價:止血成功,用藥后患者嘔血癥狀消失,無黑便,檢測血紅蛋白指標穩定,胃鏡檢查無出血癥狀或抽提胃液變清無血;顯效,治療結束后24 h內無出血;有效,24～72 h內無出血;無效,72 h內仍有出血。止血總有效率=(止血成功+顯效+有效)例數/總例數×100%。(2)圍術期相關指標:包括輸血量、止血時間、癥狀改善時間、住院時間及胃液pH。置留pH電極于鼻腔或口腔進入,電極導管固定于面頰部,電極連通至盒式pH記錄儀,實時監測胃液pH。(3)血清生化指標:于治療前和治療后24 h抽取5 ml外周靜脈血,離心獲得血清后通過硝酸鹽還原酶法檢測NO水平,通過酶聯免疫吸附法檢測Cor和超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平,通過紫外分光光度法檢測血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)水平。

2 結果

2.1 兩組止血總有效率比較 大劑量組止血成功15例、顯效20例、有效7例、無效2例,止血總有效率95.45%(42/44);小劑量組止血成功12例、顯效13例、有效11例、無效8例,止血總有效率81.82%(36/44)。大劑量組止血總有效率高于小劑量組,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組圍術期相關指標比較 大劑量組輸血量少于小劑量組,止血時間、癥狀改善時間、住院時間均短于小劑量組,差異有統計學意義(P<0.05)。治療前,兩組胃液pH比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組胃液pH均較治療前升高,且大劑量組高于小劑量組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組圍術期相關指標比較

2.3 兩組血清生化指標水平比較 治療前,兩組NO、Cor、hs-CRP、ACE水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組NO、Cor、hs-CRP、ACE水平均較治療前降低,且大劑量組低于小劑量組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清生化指標水平比較

2.4 兩組不良反應發生率比較 大劑量組發生寒戰發熱1例、便秘4例、惡心嘔吐3例,不良反應發生率18.18%(8/44);小劑量組發生寒戰發熱2例、便秘3例、惡心嘔吐2例,不良反應發生率15.91%(7/44)。兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5 兩組再出血總發生率比較 大劑量組治療2、4、6個月后分別發生再出血1、2、1例,再出血總發生率9.09%(4/44);小劑量組治療2、4、6個月后分別發生再出血3、4、4例,再出血總發生率25.00%(11/44)。隨訪6個月,大劑量組再出血總發生率低于小劑量組,差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

UGIB是一種常見的PHT合并癥,其是食管靜脈曲張出血破裂導致的胃、食管等部位出血[14-15],這種合并癥一般病情較急,病程發展較快,患者時常出現失血性休克或肝性腦病,因此,及時止血和補血是治療的關鍵[16]。傳統治療PHT合并UGIB的用藥方案主要以“降低門靜脈壓力,增強止血效果”為原則。奧曲肽能夠抑制激素分泌,緩解胃、食管等部位的出血癥狀,保護胃黏膜[17],是治療PHT合并UGIB的主要藥物。但單獨使用奧曲肽治療PHT合并UGIB雖然可以有效保護胃黏膜、防止出血,但不能很好地預防纖維蛋白血栓溶解誘發的再出血,因此多需聯合生長抑素,以有效抑制相關激素的合成及分泌,降低胃功能,改善預后。泮托拉唑作為一種抗潰瘍藥物,經常被應用于胃潰瘍、胰腺炎、潰瘍性出血的治療中[18],其基本藥理是在胃液酸性環境下形成環次磺胺,這種產物會特異性結合胃壁細胞質子泵上的巰基,使質子泵喪失分泌酸的功能,從而發揮抑制潰瘍及出血的功效[19]。泮托拉唑較傳統抗潰瘍藥物奧美拉唑具有更安全、更穩定、不易與其他藥物產生相互作用的優點,可適當進行聯合用藥來治療UGIB[20]。泮托拉唑聯合奧曲肽可有效緩解胃靜脈血管壓力,促進凝血,減少胃液過度分泌,治療PHT合并的UGIB癥狀。有研究發現,泮托拉唑的用藥劑量與其治療效果、藥物之間的相互作用具有直接關系[21]。小劑量用藥可能對胃部刺激更小,不良反應更少,且不易影響肝內其他藥物的代謝;而大劑量用藥能夠使藥物快速穿透胃壁細胞膜,使胃部環境更趨向于弱酸性,提高藥效和持續時間,更加有效地抑制血管內血栓和凝血塊被胃酸溶解,預防潰瘍癥狀,治療效果顯著[22]。因此,不同劑量泮托拉唑用藥劑量聯合奧曲肽治療PHT合并UGIB的治療效果及不良反應發生情況值得深入研究。

本研究結果顯示:大劑量組止血總有效率高于小劑量組,差異有統計學意義(P<0.05);大劑量組輸血量少于小劑量組,止血時間、癥狀改善時間、住院時間均短于小劑量組,差異有統計學意義(P<0.05);治療后,兩組胃液pH均較治療前升高,且大劑量組高于小劑量組,差異有統計學意義(P<0.05)。這說明,大劑量泮托拉唑聯合奧曲肽治療PHT合并UGIB的效果更好。分析原因:大劑量泮托拉唑對胃壁細胞質子泵的有效抑制使胃液的分泌得到較好的控制,胃環境pH升高,有效緩解了胃部出血引起的不適感并抑制了胃潰瘍癥狀[23];與奧曲肽聯合作用使奧曲肽的凝血功能發揮力度加大[24]。有研究發現,NO可以作為調節胃腸黏膜血流穩態的重要介質,當患者出現UGIB癥狀后,身體會合成NO保護胃黏膜,同時,ACE水平也會上升,用以降低血流壓力,緩解靜脈曲張癥狀[25]。另外,身體的免疫系統被激活,炎癥反應會參與調節UGIB引起的潰瘍癥狀,Cor、hs-CRP等炎癥因子水平會升高[26]。本研究中,治療后,兩組一氧化氮、皮質醇、超敏C反應蛋白、血管緊張素轉化酶水平均較治療前降低,且大劑量組低于小劑量組,差異有統計學意義(P<0.05)。這說明,大劑量泮托拉唑更有利于緩解UGIB引起的炎癥反應。本研究結果還顯示:兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05);隨訪6個月,大劑量組再出血總發生率低于小劑量組,差異有統計學意義(P<0.05)。這說明,大劑量泮托拉唑聯合奧曲肽安全性更佳。原因在于:與奧曲肽相比,泮托拉唑抗潰瘍能力更強,可持續抑制胃酸分泌,控制胃pH處于較高水平,保護胃環境,進而降低再出血率[27];泮托拉唑屬于第3代抑制劑藥物,相比第1、2代,其經過改造后具有更加穩定且持久的藥效,在大劑量的用藥方案下,也基本不會導致患者出現過多的不良反應[28],且泮托拉唑能夠大大增強患者胃靜脈血管凝血功能,減少治療后再出血的可能性,對患者預后起到積極的作用。

綜上所述,80 mg/次和40 mg/次劑量的泮托拉唑聯合奧曲肽治療PHT合并UGIB均可獲得良好的臨床效果,但80 mg/次泮托拉唑在改善炎癥反應及預防再出血方面更具優勢。