基于古籍醫案方藥數據挖掘的急性呼吸窘迫綜合征防治探析*

陳一凡，李 雁，程 淼，曾燕鵬，鄒 喬，孔煜榮，陳 瑜

北京中醫藥大學，北京 100029

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種導致肺血管通透性和肺質量增加而肺含氣組織減少的急性彌漫性炎癥性肺損傷［1］，可由新型冠狀病毒感染（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）［2］、嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）［3］和膿毒癥［4］等多種肺內外因素誘發，以難治性低氧血癥和進行性呼吸窘迫為主要臨床表現。中醫學多依據其表現將其歸屬于“暴喘”“喘脫”“喘厥”等范疇，在數千年的臨床實踐經驗中積累了諸多特色理法方藥，取得了良好的療效，中醫藥在挽救并發ARDS 的重癥患者方面發揮了重要作用［5-9］。目前，關于ARDS的中醫辨證論治標準尚未形成統一意見，方藥應用規律研究也多基于現代文獻［10-11］。因此，系統梳理相關中醫古籍文獻，對其方藥運用特點進行挖掘分析，可為多種急性呼吸道傳染病及其他因素誘發ARDS的早期防治提供啟發與參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源分別以“暴喘”“喘脫”“喘厥”為檢索詞，以“正文”為檢索范圍，檢索《中華醫典（第5版）》電子軟件中“醫論醫案類”古籍文獻資料。

1.2 條目篩選納入：含有防治暴喘、喘脫、喘厥內服方藥的條目。排除：1）重復的醫論醫案；2）僅闡述治則治法，未明確闡述方藥者；3）僅羅列前人治驗，未表明醫家自身觀點者。

1.3 信息提取與標準化處理根據納入和排除標準對檢索所得條目進行篩選，并在Excel 軟件中將古籍醫案中的方藥信息進行錄入整理。以《中華人民共和國藥典（2020 版）》及《中藥學（第十版）》（“十三五”規劃教材）為參考，對中藥名稱進行標準化處理，如將“白蔻仁”“蔻仁”統一為“豆蔻”將“黑丑”“白丑”統一為“牽牛子”等；涉及的10 種中成藥（舒肝散、神犀丹、牛黃丸、舟車丸、竹瀝達痰丸、黑錫丹、玉樞丹、礞石滾痰丸、滋腎丸、益元散）不納入藥物統計。

1.4 統計學方法將Excel 方藥數據庫導入古今醫案云平臺（V2.3.5），建立《古籍醫案方藥數據庫》，對方藥組成進行描述性分析，并應用聚類分析、復雜網絡分析等方法進行統計學處理。

2 結果

以“暴喘”“喘脫”“喘厥”為檢索詞對正文進行檢索，分別得到100、29、35 項條目，根據納入及排除標準進行篩選，最終共納入53首方劑，包含189種藥物，所有藥物出現總頻次共計571次。

頻率=頻次/53×100%

2.1 高頻用藥分布出現頻次5 次及以上的藥物共35種，其分布見表1。

表1 高頻用藥分布表情況

2.2 中藥四氣分布對所有藥物的四氣性質進行統計分析，發現以溫性藥（128 次，22.42%）、寒性藥（118 次，20.67%）、平性藥（91 次，15.94%）居多，其分布見圖1A。

圖1 中藥四氣、五味、歸經分布雷達圖

2.3 中藥五味分布對中藥五味屬性進行統計分析，結果以甘味藥（261 次，45.71%）、苦味藥（208 次，36.43%）、辛味藥（205 次，35.90%）居多，其分布見圖1B。

2.4 中藥歸經分布經統計，所有處方中的藥物歸經多歸屬于肺經（349 次，61.12%）、脾經（201次，35.20%）、胃經（199 次，34.85%）、心經（170次，29.77%）、腎經（121 次，21.19%）、肝經（109 次，19.09%）、大腸經（58 次，10.16%）、膀胱經（50 次，8.76%）等，其分布見圖1C。

2.5 高頻用藥聚類分析將使用頻次在7 次及以上的21 種高頻使用中藥以歐氏距離、最長距離法進行聚類分析，以圓形豎向聚類圖進行展示，見圖2。

圖2 高頻用藥聚類分析

2.6 關聯規則分析將古籍文獻中涉及的藥物進行關聯規則分析，依次按照共現度、置信度進行排序，保留置信度在0.5 以上的關聯藥物。“陳皮→茯苓”的共現度為17，表示陳皮、茯苓同時出現的方劑共有17 首；“半夏、茯苓→陳皮”置信度為0.92，表示“半夏、茯苓”出現時，“陳皮”出現的概率為0.92。3種藥物相關聯者共5項，兩種藥物相關聯者共14項，見表2—3。

表2 三種藥物關聯分布表

表3 兩種藥物關聯分布情況

2.7 復雜網絡分析對古籍醫案中涉及的藥物進行復雜網絡圖分析，設置邊權重為16，得到古籍醫案方藥的核心組成為：陳皮、半夏、茯苓、紫蘇子、苦杏仁、厚樸、白術、人參、澤瀉。

3 討論

ARDS 可參照中醫學“暴喘”診治，《中醫急診學》［12］指出其多因感受溫熱邪毒、外傷、產褥或厥脫重癥等，導致肺氣壅痹，肺失肅降，氣機紊亂，氣逆于上，或肺氣衰敗，宗氣外泄而卒發呼吸頻數和窘迫等癥，并將其分為熱毒閉肺、肺熱腑實、正虛喘脫3 種主要證候類型進行論治。本研究聚類分析結果則顯示，中醫古籍醫案處方的高頻用藥大致可分為5 類：半夏、茯苓、陳皮為第一類；甘草為第二類；蘆根、石膏、苦杏仁、紫蘇子為第三類；麥冬、五味子、生地黃、川貝母、牛膝為第四類；郁金、枇杷葉、厚樸、生姜、人參、白術、澤瀉、肉桂為第五類。可見古代醫家對此類疾病的防治不僅重視祛邪外出，亦不忽視扶正固本，其方藥應用可促進現代中醫理法方藥體系的豐富與完善。

3.1 祛邪之道重在化痰濕、清熱毒、理氣郁、逐血瘀聚類分析及關聯規則分析結果提示，“半夏-茯苓-陳皮”為古代醫家常用角藥，亦為二陳湯之主要成分，《萬病回春》載其：“主痰氣閉塞”，《醫林纂要》中言：“橘皮之甘苦辛溫，主于行氣，潤命門，舒肝木，和中氣，燥脾濕，瀉肺邪，降逆氣，故每合半夏為治痰之佐……茯苓生土中而味淡，專主滲土中之濕。”有文獻［13］依“肺為貯痰之器”指出，“痰飲”為ARDS 的關鍵致病因素，“氣化失司，痰飲停聚”是ARDS 發病的關鍵。《臨癥經應錄》及《王旭高臨證醫案》中分別因“濕邪內蓄，濁結氣聚”“陽氣不宣，濁氣凝聚”之病機而選用。

“紫蘇子-苦杏仁”“石膏-苦杏仁”亦是挖掘分析結果所示關聯藥對，可歸屬一類。《神農本草經》言杏仁“主咳逆上氣”；《藥性論》云其可“療上氣喘促”；《藥品化義》記載：“蘇子主降，味辛氣香主散，降而且散，故專利郁痰。咳逆則氣升，喘急則肺脹，以此下氣定喘。”《本草衍義》亦言其可“治肺氣喘急”。二藥相伍，為《滇南本草》之蘇子散組成，其方主治“喉內痰聲如拉鋸”“咳嗽吼喘”等癥。《劍慧草堂醫案》中指出患者“咳嗆痰鳴”之表現屬“肺風痰喘”，此藥對配伍平肝熄風之品而“防喘厥變幻”；《張聿青醫案》中因“寒濕痰交阻肺胃”所致“痰喘氣逆”，此藥對配伍溫肺和胃降氣之屬以防“喘脫之虞”。《旌孝堂醫案》中則因“風邪犯肺，肝氣橫逆”而見“咳逆不已”“臥難右側”等癥，用其佐疏肝宣肺之品而不至“喘厥”。《神農本草經》又云石膏“主……心下逆氣，驚喘……不能息。”《本草經疏》則載其能“散陽明之邪熱，降手太陰之痰熱”而治“足陽明胃經邪熱熾盛”兼“手太陰病”所致“喘息咽熱”。《張聿青醫案》指出：“肺主右降，胃府居于肺下，肺胃之分，久為痰濕占踞之區，一朝而塞其右降之路，所以暴喘不止”，患者又兼“氣火上逆，濁邪化燥”，故以石膏、杏仁清火降氣，太陰陽明同治，兼以溫化、清化痰濕而治此病。《王旭高臨證醫案》亦因“溫邪挾積，肺胃之氣阻窒”而用此藥對以清解實邪。

此外，高頻用藥中尚有蘆根、甘草、川貝、郁金等品，蘊清熱解毒化瘀之思想于其中。《本草綱目》言蘆根“甘能益胃，寒能降火”。《玉楸藥解》云其可“清降肺胃”。《本經》謂甘草“主五臟六腑寒熱邪氣”兼能“解毒”。《別錄》則載其可治“煩滿短氣，傷臟咳嗽”，又能“通經脈，利血氣”。《本草別說》云貝母“能散心胸郁結之氣”。《圣濟總錄》中更常以貝母、甘草、杏仁三者同用而治暴喘暴嗽。《本草從新》言郁金“能開肺金之郁”。《本草匯言》認為“其性輕揚，能散郁滯，順逆氣”。現代有醫家［14］認為，“熱、毒、瘀”為ARDS 主要致病因素，亦有醫家［15］指出，因熱毒互結犯肺，氣滯血瘀絡閉而可見發熱、喘促、唇甲面色青紫、舌質紫黯、脈數等ARDS 常見臨床表現。故可酌情辨證施用此類方藥。

3.2 扶正之法可分益心肺、健中土、補肝腎、培氣血高頻用藥聚類分析提示，麥冬、五味子、生地黃可歸屬一類。麥冬，《別錄》載其可“定肺氣，安五臟”。《用藥心法》謂其“補心氣不足及治血妄行”。五味子，《本經》言其“主益氣，咳逆上氣”，《千金方》生脈散即用麥冬、五味子與人參相合，治“熱傷元氣”“津枯液涸”。《王旭高臨證醫案》中治一患者“熱邪內熾，逼血上行”，以麥冬、五味子、西洋參與大隊涼血滋陰之品相伍，而防其“下厥上竭，沖溢喘脫”。生地黃，《藥性論》云其能“補虛損，溫中下氣，通血脈”。《丁甘仁醫案》中一患者“肺金化源告竭，龍雷之火飛越升騰”，丁氏“頗慮喘脫之險”，急用麥冬、五味子、生地黃佐以涼血清熱之類以熄火救源。故麥冬、五味子、生地黃相配，可益心肺之氣，又養肺腎之陰，而急固喘者耗傷之氣陰。

由關聯規則分析可知，茯苓常與白術、澤瀉、甘草等藥同用。《本經》載茯苓主“胸脅逆氣”“咳逆”，《藥性論》亦云其“主肺痿痰壅”。《醫學啟源》言白術能“和中益氣”“強脾胃”，與茯苓相伍，常用治“胸滿”“心下逆滿”之癥。《藥品化義》謂澤瀉可“清潤肺氣，通調水道，下輸膀胱”，治“熱在上焦氣分，宜用澤瀉、茯苓以清肺氣，滋水之上源也”。甘草，歸心、肺、脾、胃經，《傷寒論》茯苓甘草湯以茯苓、甘草二者益津和中，兼以桂枝、生姜固衛解表而治水氣。《劍慧草堂醫案》載一患者“痰飲泛濫，喘促不相接續……喘脫堪虞”，即用茯苓、白術合以逐痰化濁、重鎮降逆之品以救急。《千里醫案》中為“防濕濁陰邪上逆喘脫”，而用茯苓、白術、澤瀉與溫陽利水之品相合，寓五苓散之意于其中，可防水氣凌心射肺。故茯苓、白術、澤瀉、甘草相伍，培土生金而利水逐濕，可兼顧肺金之母子。

同時，牛膝、肉桂、當歸、白芍等高頻用藥亦代表古代醫家遣方用藥時溫補肝腎、養血活血之意。《本草正》云牛膝可“補髓填精，益陰活血”，《本草綱目》言：“肉桂下行，益火之原，此東垣所謂腎苦燥，急食辛以潤之，開腠理，致津液，通其氣者也。”《丁甘仁醫案》中治一“水液變化痰沫……沖氣逆上則喘”者，強調“內飲治腎”，治以“攝納腎氣，溫化痰飲”，藥用肉桂、牛膝與補腎培元之品相合，并指出“若以降氣泄氣，取快一時，恐有暴喘厥脫之虞”。另外，《本經》載當歸“主咳逆上氣”，《本草匯編》云：“其味辛散，乃血中氣藥……咳逆上氣，有陰虛陽無所附者，故用血藥補陰，則血和而氣降矣。”《本草經疏》謂白芍為“手足太陰引經藥，入肝、脾血分”，《藥性論》言其可“治肺邪氣”“通宣臟腑壅氣”“強五臟，補腎氣”。《劍慧草堂醫案》中治一患者“氣隨血竭”，以芍、膝、參、苓、術等合以滋腎丸以“養營培氣，崇土泄肝，佐益腎治水”，從而“預防水溢高源，變生喘厥”。《曹仁伯醫案》和一婦人“沖脈之逆氣”，以歸、膝合三才，佐以龜、鹿及重鎮化痰之品，以“庶免喘脫”。現代醫家亦強調“腎虛水泛，上逆于肺”“肝氣挾沖胃之氣上逆”［16］“腎元難固，氣難歸元”［17］，重視培補肝腎、平沖降逆之法在防治ARDS中的作用。

目前，流行病學調查數據顯示，我國每年約有67 萬ARDS 患者，全球范圍內ARDS 的病死率為30%～40%［18］，重癥ARDS 的死亡率更可高達45%［19］。西醫學仍以俯臥位機械通氣作為主要干預手段，神經肌肉阻滯劑、血管擴張劑、糖皮質激素、體外膜肺氧合、體外CO2清除、限制性液體管理等治療措施雖具一定療效，但尚缺乏充足的臨床證據［20］。多項系統評價分析［21-23］表明，中西醫結合治療在降低病死率及機械通氣時間、改善患者氧合指數與炎癥指標等方面具有顯著優勢。因此，通過回溯中醫古籍文獻中防治“暴喘”“喘脫”“喘厥”之驗案方藥，并進行系統整理與挖掘分析，發現可通過靈活運用化痰濕、清熱毒、理氣郁、逐血瘀之法而祛邪外出，又可辨證施以益心肺、健中土、補肝腎、培氣血之品而扶元固本，從而為現代中西醫結合“截斷扭轉”［24］多種疾病所致ARDS 的病情病勢貢獻古今智慧。