基于數據挖掘分析中藥治療高血壓腎病的用藥規律*

趙 靜，安海燕，陳 莉，卜祥輝

北京中醫藥大學東方醫院，北京 100029

原發性高血壓病作為常見的心血管疾病，患病率呈逐年上升趨勢［1］。高血壓可對全身多器官的結構和功能造成嚴重的損害。腎臟作為重要的血壓調節器官，往往也是最容易受累的靶器官之一［2］。高血壓腎病是指長期高血壓控制不佳而引起的腎臟結構和功能的損害，包括腎小動脈硬化、腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化等［3］，最終發展成終末期腎病。調查顯示，高血壓腎病已經成為繼糖尿病后引起終末期腎病的第二大原因［4］。在我國，10%～15%的高血壓患者將發展為終末期腎病［5-7］。目前西醫治療高血壓腎病主要以控制血壓和降低尿蛋白延緩進展為主，雖然具有一定的療效，但難以發揮腎臟修復和保護作用，且患者長期服藥存在一定的副作用［8］。中醫藥在治療高血壓病、防治高血壓腎損害方面療效確切，中藥可通過改善微循環、抗氧化、保護內皮、調節血管等多途徑治療該病［9］。筆者通過總結中醫藥治療高血壓腎損害的用藥規律，為臨床治療高血壓腎病提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源以“高血壓腎病”“高血壓腎損害”“中醫”“中醫藥”“中西醫結合”為檢索主題詞，檢索中國知網（CNKI）、萬方數據、維普網文獻數據庫收載的中醫藥治療高血壓腎病的臨床研究文獻，檢索時間為2005年1月1日至2020年1月1日。

1.2 文獻納入標準納入：1）臨床診斷為高血壓腎病［10］；2）研究類型為臨床試驗、隨機對照試驗、病例對照研究、病例系列研究；3）中藥以口服為主，研究結果顯示中藥處方用之有效，即中藥治療組和對照組比較有顯著的癥狀緩解和（或）實驗室指標改善；4）處方完整、具有劑量；5）重復方劑只選1次。

1.3 文獻排除標準排除：1）重復發表的文獻；2）試驗設計不合理的文獻；3）綜述、經驗總結類文獻；4）動物類基礎研究文獻。

1.4 質量控制與中藥規范一人對處方進行篩選和錄入，并利用Excel 2016 建立數據庫。錄入結束后再由兩人對原始文獻數據及數據庫進行核驗，確保數據真實準確。對中藥名稱、功效、性味歸經進行規范化處理，主要參照《中華人民共和國藥典》［11］及《中藥學》［12］。去除炮制方法與產地，例如將“旱蓮草”規范為“墨旱蓮”，將“生大黃”規范為“大黃”，將“懷牛膝”規范為“牛膝”。

1.5 數據分析方法利用Excel 2016 建立數據庫，對高頻藥物進行頻數、功效、性味歸經統計，使用軟件SPSS 26.0 軟件對高頻藥物進行因子分析、系統聚類分析，利用SPSS Modeler 18.0 軟件對藥物進行關聯規則分析及可視化展示。

2 結果

2.1 藥物頻數分析通過篩選，最終納入方劑167 首，涉及中藥183 味，累計用藥頻次1834 次，其中最高使用頻次為93次，最低使用頻次為1次。使用頻次較高的前30味中藥見表1。

表1 前30味高頻中藥分布表

頻率=頻次/167×100%

2.2 藥物功效分析根據藥物頻數統計對前50位高頻藥物進行功效分類，根據《中藥學》教材細類分類將其分為17 類，其中補氣藥和活血化瘀藥最常用，其次為利水滲濕藥、平肝熄風藥、補血藥、清熱涼血藥、收澀藥等。見圖1。

圖1 前50味高頻中藥功效分類圖

2.3 藥物性味歸經統計分析根據《中藥學》對前50 味高頻中藥進行性味歸經統計，結果發現藥性以平、溫、微寒居多。藥味以甘、苦、辛為主，甘（微甘）味藥最多。歸經主要以肝、腎、脾經為主。性味歸經統計分別見圖2—4。

圖2 高頻中藥藥性統計圖

圖3 高頻中藥藥味統計圖

圖4 高頻中藥歸經雷達圖

2.4 基于關聯規則的藥物組合分析運用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 算法，設置最小支持度為10%，最小置信度為70%，前項數為1。對藥物進行二階關聯規則分析，結果共得出21 條關聯規則，其中支持度最高的藥對為黃芪-山藥，其次為丹參-山藥，見表2。將前項數設置為2，對藥物進行三階關聯分析，結果得出172 條關聯規則，其中支持度最高的藥物組合為丹參-茯苓-山萸肉，前10 條三味藥物組合見表3。高頻藥物關聯規則網絡圖見圖5。

圖5 高頻中藥關聯規則網絡

表2 183味中藥二階關聯規則分析

表3 183味中藥三階關聯規則分析

2.5 因子分析對前30 味中藥使用SPSS 26.0軟件進行因子分析，首先完成KMO和Bartlett的球形度檢驗，KMO值為0.52＞0.5，Bartlett的球形度檢驗的χ2值為1347.13（自由度為435，P＜0.001），數據具有較好的線性關系，可以進行因子分析。選取最大方差法旋轉，提取得到6 個成分，既6 個公因子，累及方差貢獻率45.5%，把每味藥物歸入其貢獻值最高的公因子內，按照公因子可將藥物歸為6 類。一類：牡丹皮、山萸肉、山藥、熟地黃、澤瀉、茯苓；二類：天麻、鉤藤、牛膝、杜仲、桑寄生、生地黃；三類：白術、黨參、菟絲子、丹參、半夏；四類：川芎、當歸、赤芍、地龍、黃芪、白芍；五類：桃仁、紅花、甘草、益母草、大黃；六類：枸杞子、豬苓。前30味中藥因子分析圖見圖6。

圖6 前30味高頻中藥之間因子分析成分圖

2.6 聚類分析運用IBM SPSS 26.0 軟件通過系統聚類分析法對前30 味高頻藥物進行聚類分析，采用系統聚類中的組間距離，測量方法選擇皮爾遜相關性。本研究對樹狀圖中“距離”＜20 的藥物進行分類，共得到7 個聚類組合。組合一：澤瀉、牡丹皮、茯苓、山萸肉、熟地黃、山藥、黨參、菟絲子、丹參、黃芪；組合二：白術、半夏；組合三：紅花、桃仁、甘草、益母草；組合四：大黃、豬苓；組合五：赤芍、川芎、當歸、白芍、地龍；組合六：天麻、鉤藤、杜仲、牛膝、桑寄生；組合七：枸杞子、生地黃。見圖7。

圖7 前30味高頻中藥聚類分析譜

3 討論

古代醫學未立“高血壓腎病”之名，中醫學根據該病臨床表現將其歸為“眩暈”“頭痛”“尿濁”“虛勞”“腰痛”等范疇。對于眩暈久病及腎，古人早有認識。《素問》云：“頭痛顛疾，下虛上實，過在足少陰、巨陽，甚則入腎。”該病病因復雜，多數醫家認為，高血壓腎病多與年老體弱、疲倦過度、情志失調、飲食不節等相關，該病多為本虛標實之證，本虛涉及肝、脾、腎，標實涉及風、火、痰、瘀。治療多以補益肝腎、活血化瘀等為主，兼以化痰、熄風、清熱瀉火等。曾學文［13］認為，肝腎虧虛是該病核心病機，而痰濁血瘀為最重要的病理因素。

3.1 高頻藥物分析高頻中藥有丹參、黃芪、茯苓、山萸肉、牛膝、山藥等。從功效來看，前50 味高頻中藥主要為補虛藥（補氣藥）、活血化瘀藥、利水滲濕藥、平肝熄風藥等。丹參出現頻次最高（93次）。丹參味苦性微寒，歸心肝經，具有活血化瘀、涼血消癰的功效。中醫認為，“久病入絡，久病必瘀”，高血壓腎病發展日久易致脾腎虧虛，水液代謝失調而內生痰濁。痰濁阻滯腎絡，致瘀血生成。重用丹參，體現了活血化瘀法在治療本病中的重要性。這與多數醫家認為“活血化瘀法貫穿該病始終”的學術思想相符合。第2 位高頻中藥為黃芪。其性微溫，味甘，歸脾肺經，具有益氣固表、利水消腫的功效。《素問》云：“邪之所湊，其氣必虛。”高血壓腎病病情遷延，且多為老年人罹患，久病氣必虛。黃芪作為補氣之長在治療該病中除了補中益氣扶正祛邪，還可輔助行血。氣虛則血瘀，氣旺則血行，氣盛推動血液運行，防止血滯脈中形成瘀血。第3 位高頻中藥為茯苓，其性平，味甘淡，歸心、脾、肺、腎經，具有利水健脾等功效。作為利水消腫的要藥常與豬苓、澤瀉等同用。高頻藥物中多用益氣活血化瘀、補益肝腎之品，體現了高血壓腎病肝腎虧虛、氣虛血瘀的病機特點。

3.2 高頻藥物性味及歸經分析高血壓腎病用藥以平性居多，其次為溫性和寒性，涼性和熱性藥物偏少，總體特點為寒溫并用。高血壓腎病病情遷延，常累及多臟腑，且高血壓腎病患者多年老體弱，故多選藥性舒緩平和、不顯寒熱的平性藥。藥味統以甘味最多，苦味、辛味次之，澀味、咸味使用頻率最少。甘者能補、能和、能緩，苦者能泄、能燥、能堅，辛則能散、能行，體現了高血壓腎病用藥中多用補氣健脾、補益肝腎的甘味藥和善于活血化瘀的苦辛攻伐之品。歸經結果顯示，用藥以肝經、腎經、脾經為主，其中以肝經最多。

3.3 藥物組方規律分析常用2味藥對組合有黃芪-山藥、丹參-山藥、山藥-熟地黃等。常用3味中藥配伍有丹參-茯苓-山萸肉、丹參-山藥-山萸肉、山藥-山萸肉-茯苓等。其中黃芪-山藥配伍支持度最高，該藥對收錄于《施今墨對藥》中，系施老臨證經驗所得，在降低尿蛋白方面功效顯著。黃芪甘溫，補氣升陽、利水消腫，藥理學研究發現，黃芪苷具有擴張血管、降低血壓、增加腎血流量、降低尿蛋白、改善低蛋白血癥、保腎利尿消腫、改善腎臟纖維化等藥理作用［14-15］。山藥甘平，補脾養肺，養陰生津。研究表明，山藥灌胃預處理對大鼠腎臟缺血再灌注損傷具有較好保護作用，同時可以促進腎小管細胞再生修復和重建，保護腎功能［16］。黃芪-山藥配伍，陰陽并調，補不滯氣，養不膩滯，共奏益氣健脾滋陰之效。丹參功善活血化瘀，《婦人明理論》言其“一味丹參散，功同四物湯”。多項研究［17-19］證實，丹參對腎臟保護作用明確，丹參多酚具有減輕血管內皮損傷、改善血管通透性、增加腎血流量、降低尿蛋白和保護缺血性腎病等作用。丹參-山藥配伍，二者各取所長，相互協同，共同發揮補氣活血滋陰之效，共同保護腎功能。山藥-熟地黃作為常用藥對組合，熟地黃滋陰補腎，益精生髓，二者配伍滋陰固攝，脾腎兩補。核心的三味藥物組合為丹參-茯苓-山萸肉，結合該病病機特點，多法并用，攻補兼施，共奏活血化瘀、利水滲水、補益肝腎之效。

3.4 核心藥物因子分析和聚類分析共提取6個公因子，按公因子貢獻率將前30 味高頻藥物分為6大類，與聚類分析結果大致相同，可相互對照，證實數據的可靠性。通過對前30味中藥進行系統聚類分析將其歸為7類。第1類：澤瀉、牡丹皮、茯苓、山萸肉、熟地黃、山藥、黨參、菟絲子、丹參、黃芪，該類由關聯分析中最核心藥物組合而成，基礎方為六味地黃丸，具有滋補肝腎、益氣活血化瘀之效。藥理學研究表明，六味地黃丸具有擴張血管、降低血壓、增加腎血流量、提高腎臟免疫功能、促進腎小管分泌，降低尿蛋白、保護腎功能等作用［20］。第2類：白術、半夏，具有健脾化痰之效。二者配伍增強補氣健脾化痰之效。第3 類：紅花、桃仁、甘草、益母草，為活血化瘀類藥。桃仁、紅花是活血化瘀的經典配伍，藥理作用大致與抑制血小板聚集，抗凝及抑制血栓形成。益母草具有活血祛瘀、利水消腫的功效，可以改善腎小球毛細血管通透性、降低尿蛋白［21］。第4類：大黃、豬苓，為仝小林院士治療腎性水腫三味小方中的兩味。大黃功善通腑泄濁，可以降低血肌酐和尿素氮水平［22］，大黃酸通過提升內源性抗纖維化因子可以改善腎臟纖維化，保護腎功能［23］。第5 類：赤芍、川芎、當歸、白芍、地龍，為活血化瘀、通經活絡藥物組合，由補陽還五湯化裁而來。伊春花等［24］研究表明，補陽還五湯可減少尿微量白蛋白、降低血黏度、保護腎臟。作為益氣活血化瘀的代表方劑，具有益氣活血通絡的功效，也符合高血壓腎病氣虛血瘀的病機特點。第6類：天麻、鉤藤、杜仲、牛膝、桑寄生。該組合具有平肝補腎的功效，為天麻鉤藤飲中的藥物，是治療眩暈肝陽上亢的代表方劑。天麻鉤藤飲聯合西醫治療高血壓腎病較單純西藥治療療效更顯著。第7類：枸杞子、生地黃。枸杞子滋肝補腎，可有效緩解高血壓腎病患者腰膝酸痛、眩暈、耳鳴等癥狀，生地黃清熱涼血養陰生津。

綜上所述，中醫藥治療高血壓腎病以丹參、黃芪、山藥、茯苓等為主要藥物，體現出該病的治療大法為補益肝腎、益氣活血化瘀、兼利水滲濕、平肝熄風等。本研究尚有諸多不足之處，數據挖掘只是一種統計方法，有其局限性，對所得結果需進一步臨床驗證。