基于“肝腎同源”學說探討柔肝化纖顆粒治療慢性肝病的研究進展*

甘鈞元，陳創歡，王振常，龐秋琳，梁秋雨

1 廣西中醫藥大學研究生學院,廣西 南寧 530000； 2 廣西中醫藥大學附屬國際壯醫醫院，廣西 南寧 530000

慢性肝病是一種由病毒感染、長期膽汁淤積、大量酗酒及口服藥物等病因導致肝臟出現慢性損傷的臨床常見疾病，主要包括病毒性肝炎、膽汁淤積性肝病、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝病、肝硬化、肝癌等［1］。肝纖維化和肝硬化是造成慢性肝病遷延不愈的主要因素。根據資料顯示，在全球范圍內，乙型肝炎病毒（Hepatitis B vir，HBV）感染仍影響約3.5億人，每年有60 萬人因肝硬化、肝細胞癌而發生死亡［2］。在中國，由HBV感染引起的肝硬化和肝細胞癌的百分比分別為60%和80%［3］。

中藥復方柔肝化纖顆粒具有滋補肝腎，解毒祛瘀的功效，可以進一步延緩肝纖維化、肝硬化的進展，在多項臨床研究中取得了不錯的治療效果。筆者在CNKI 數據庫中以“柔肝化纖顆粒”“肝纖維化”“肝硬化”為檢索詞，對截至2021年4月已發表的文獻進行了全面檢索。共檢索到36 篇文獻2878 例病例，通過總結相關研究成果，基于“肝腎同源”學說探討柔肝化纖顆粒治療慢性肝病的研究進展。

1 “肝腎同源”學說對慢性肝病的認識和發展

1.1 “肝腎同源”學說的理論基礎“肝腎同源”又稱為“乙癸同源”，是指肝和腎的結構和功能雖然不同，但它們有著相同的起源，并與生理和病理息息相關，故可用“腎肝同治”的治療原則進行治療。有關于“肝腎同源”的理論記載最早始于《黃帝內經》，其含義主要體現在三個方面：一是肝藏血，腎藏精，精血同生；二是肝腎同居下焦，內寄相火，相火源于命門；三是肝和腎虛實密切相關，相互制約，治療時更應注重兼顧兩臟。明代李中梓結合前人的理論認識，在《醫宗必讀》中提出了“肝應東方甲乙，腎應北方壬癸”，肝藏血，腎藏精，精聚成髓，精髓轉化為血，體現了精血同源的密切關系，而肝和腎通過精血這一中心環節聯系，故可謂“乙癸同源”。腎精不足容易引起肝血虧虛，肝血不足也會導致腎精虧虛，最終肝腎虧虛，因此，治療時應肝腎同治。綜上所述，“肝腎同源”學說的理論基礎歷史悠久，對于指導現代臨床運用中醫藥治療疾病仍有很大的意義。

1.2 慢性肝病的病因病機慢性肝病是西醫的說法，其最主要的病理階段是肝纖維化和肝硬化。肝纖維化是慢性肝病患者都會形成的一種可逆性瘢痕反應［4］，肝硬化則是肝纖維化的進一步發展，其主要特征是彌漫性肝纖維化及假小葉形成［5］，如果不能阻止它們的發展，就會發生肝癌而死亡。慢性肝病在古代中醫典籍中并無具體病名，按照其發病特點、臨床癥狀，可歸屬于“肝著”“脅痛”“黃疸”等范疇，當出現腹水，消化道出血及癌變等并發癥后可稱為“臌脹”“癥瘕”“積聚”。《素問》云：“邪之所湊，其氣必虛。”《靈樞》云：“邪之所在，皆為不足。”可見慢性肝病為因虛致病，此虛可謂肝腎陰虛，緣由肝臟內寄相火，體陰而用陽，久病肝體陰血虧損，肝氣虛衰，肝用失常，而肝腎同源，肝腎精血相互滋養滋生，肝陰虛就會引起腎陰虛。腎主水，肝主木，五行之中，水可生木，故肝為腎之子，肝腎共同受腎臟所藏精氣的滋養，若腎精虧乏，不能涵養肝木，腎陰虛亦能發展成肝陰虛，肝腎同盛同衰，相互影響可導致肝腎陰虛進而發為本病。余瀛鰲［6］教授提出肝硬化的病因主要是由于肝體日久虛損而發病，因乙癸同源，可累及腎腑，導致氣滯血瘀，水停腹中，形成臌脹。張俊富［7］教授根據“肝腎同源”“肝病傳脾”等中醫理論，得出肝纖維化的病機基礎在于濕熱疫毒久蘊于體，導致肝腎陰血耗傷，引發肝病傳脾，最終肝、脾、腎三臟共同虛弱受累，致肝纖維化進一步發展，甚至出現肝硬化。陳建杰［8］教授以《醫宗必讀》中“乙癸同源，腎肝同治”為指導思想，認為肝纖維化的病因病機是機體感染濕熱邪毒，導致脾失健運，肝失疏泄，邪盛而脾腎、肝腎虧虛，久之遷延不愈而形成肝纖維化，臨床上運用滋水涵木、滋腎養肝療法治療肝纖維化是重中之重。

說明慢性肝病的病變主要部位在肝，與腎關聯密切，其病因病機離不開肝腎陰虛這個主要因素。《葉案疏證》提出：“肝為剛臟，非柔不可”，柔肝即是滋補肝腎，所以，凡是因水虛木燥、木失滋榮而引起的肝腎陰虛，皆可用滋補肝腎之法治療。

2 中醫“肝腎同源”學說與柔肝化纖顆粒的關系

慢性肝病的病因病機復雜多變，而中醫藥正好具有多成分調節、多靶點治療的綜合調理優勢，如何運用中醫藥抗肝纖維化及延緩肝硬化進程已成為當今研究的重點。王振常［9］教授以中醫“肝腎同源”學說為指導思想，運用其豐富的肝病治療經驗，結合全國名老中醫林沛湘和關幼波教授治療慢性肝病經驗方創立了柔肝化纖顆粒，方藥主要由生黃芪、黃精、枸杞子、生牡蠣、鱉甲、虎杖、薏苡仁、澤蘭、雞內金、橘紅、黑棗組成。王振常［9］教授遵從中醫理論“肝腎同源”思想，認為肝腎陰虛的病因病機貫穿于慢性肝病整過程，患者久病虧虛，肝腎陰血耗傷，勢必肝體失用，疏泄失常，氣機不暢，瘀血停滯而致本病。因此重用黃芪補氣利水托毒外出、祛邪扶正以調補肝腎氣血；黃精滋腎益精、補脾益氣；枸杞子滋補肝腎、補益精血；生牡蠣、鱉甲聯用益陰潛陽補肝腎、軟堅散結兼化痰；肝主藏血，脾主統血，濕熱瘀毒相互搏結，日久不除則會引起肝脾失運不調，氣虛血瘀阻絡，從而導致慢性肝病的進一步發展，故用虎杖清熱解毒利濕、活血祛瘀化痰；薏苡仁健脾利水、清熱祛濕，澤蘭活血祛瘀；而肝病易傳脾，《醫學衷中參西錄》有言：“欲治肝者，原當升脾降胃，培養中土，俾中土氣化敦厚，以聽肝木之自理”，輔以雞內金消食健脾胃，橘紅行氣醒脾調中，黑棗補中益氣、調和諸藥。由此可見，在“肝腎同源”學說指導下，以滋補肝腎治則為主，解毒祛瘀療法為輔的柔肝化纖顆粒起到了攻補兼施、扶正祛邪的重要作用，實為治療慢性肝病的專病專方。

3 基于“肝腎同源”學說指導下柔肝化纖顆粒治療慢性肝病的研究進展

3.1 柔肝化纖顆粒治療肝纖維化的實驗研究楊刪等［10］通過采用CCl4復合法制作肝纖維化模型，發現使用柔肝化纖顆粒治療的大鼠肝臟中肝小葉結構趨于正常且纖維化分級較低，血清卵泡抑素（serum follistatin，FS）含量顯著高于模型組（P＜0.01）。FS 是由機體產生的一種生物活性物質，主要特點是富含肝聚集性，可以促進肝細胞增殖，減少肝纖維化的產生。因此，柔肝化纖顆粒可能通過調控FS 表達機制起到抗肝纖維化的作用。

王振常等［11-14］進一步驗證了“肝腎同源”學說在指導肝纖維化治療中的具體應用，在多項大鼠肝纖維化模型研究中發現，柔肝化纖顆粒可以通過調節基質金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）與 其 抑 制 劑2（tissue inhibi tor of matrix metalloproteinase 2，TIMP2）之間的比例、調控激活素A（activin，ACT A）和血清FS 的表達以提升肝細胞再生率，降低肝細胞死亡率，從而起到抗肝纖維化作用，并且發現柔肝化纖顆粒聯合骨髓干細胞移植治療肝纖維化大鼠具有明顯改善肝功能、降低肝纖維化程度的作用。骨髓干細胞具有自我修復和更新的作用，中醫“肝腎同源”學說則認為，腎藏精，肝藏血，腎中精氣與肝中血氣相互化生、相互滋養，骨髓干細胞和“肝腎同源”學說理念不謀而合，為治療肝纖維化提供了可參考的實驗資料。

為了深入研究柔肝化纖顆粒抗肝纖維化的作用機制，韋冬鈺等［15］采用120只SPF級大鼠構建肝纖維化模型，發現用柔肝化纖顆粒進行干預治療后，與正常對照組相比，治療組中一氧化氮及內皮素1 水平均明顯降低，肝動脈和肝靜脈的始增時間均顯著延長。中醫學說整體觀念認為人體是一個有機整體，肝藏血，腎藏精，人體主要通過“精血”這一中心樞紐完成日常的微循環活動。這說明微循環的病變可以引起肝腎之間的精血變化，促使肝纖維化發生并發展。同時也驗證了“肝腎同源”的假說，表明柔肝化纖顆粒可能主要通過降低血清一氧化氮與內皮素1 水平來進一步延緩肝纖維化的進展。

吳姍姍等［16］研究發現，柔肝化纖顆粒對肝纖維化有明確的治療作用，不僅可以通過基質細胞衍生因子（stromal cell derived factors，SDF-1）/趨化因子受體（stromal cell derived factors，CXCR4）軸激活骨髓間充質干細胞歸巢相關基因和蛋白表達，還可促使干細胞向肝纖維化的肝臟組織聚攏，同時提升受損肝臟募集干細胞的能力，從而修復受損肝臟，二者聯用可優勢互補，具有協同增效作用，進一步證實了“腎生骨髓，髓生肝，肝腎同源”的中醫學說。

綜上所述，大量的動物實驗研究充分證實了中醫“肝腎同源”學說在肝纖維化治療上的指導作用，包括以其為理論基礎應用柔肝化纖顆粒治療肝纖維化、肝硬化取得良好療效。其主要作用機制可能與FS 水平、MMP2 與TIMP2 之間的比例、ACT A 表達、一氧化氮和內皮素1 水平、干細胞相關基因（SDF-1、CXCR4）和蛋白表達，以及聯合骨髓干細胞移植治療等因素相關，也為“肝腎同源”學說指導臨床治療慢性肝病提供了有說服力的實驗證據。

3.2 柔肝化纖顆粒治療肝纖維化的臨床研究以“柔肝化纖顆粒，肝纖維化”為關鍵詞，在CNKI 全面檢索應用柔肝化纖顆粒治療肝纖維化的隨機對照試驗，經篩選共選入6 篇文章，合計536例患者，見表1。

表1 柔肝化纖顆粒治療肝纖維化的臨床研究

表1 中柔肝化纖顆粒+對照組的平均有效率明顯高于對照組，可見柔肝化纖顆粒+對照組較對照組有較好的療效。現代藥理學研究證明，柔肝化纖顆粒中的關鍵活性物質有黃芪、黃精、鱉甲、枸杞子、牡蠣等，具有滋補肝腎，延緩纖維化、提高免疫力及保肝的作用。其治療作用可能為：1）非免疫調節作用。諶衛龍等［23］研究發現，黃芪總黃酮劑量組治療CCl4誘導的肝纖維化模型大鼠肝功能較治療前好轉，法尼酯衍生物X 受體（farnesate derivative X receptor，FXR）的表達上調，肝臟炎癥細胞浸潤和肝纖維化明顯減輕，說明黃芪總黃酮的抗炎、抗氧化作用可能與FXR 表達有關。王曉慧等［24］證實了黃精可能通過調節血清轉化生長因子β1（transforming growth factor，TGF-β1）和細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）水平起到抑制細胞外基質的生成，改善炎細胞浸潤，以及保護肝細胞的作用。熊莎［25］研究發現，鱉甲中的主要有效成分是多肽物質，它可以通過抑制炎癥反應、活化增生的肝星狀細胞系（hepatic stellate cell line，HSC-T6）以及細胞外基質增多，達到抗肝纖維化的藥理作用。2）免疫調節作用。張志濤等［26］研究表明，枸杞多糖（LBP）通過抑制細胞因子白細胞介素1（interleukin，IL-1）、白細胞介素6（interleukin，IL-6）、腫 瘤 壞 死 因 子α（tumor necrosis factor，TNF-α）水平，改善體內免疫功能反應，達到促進肝細胞生成和抑制肝纖維化進程的作用。代春美等［27］研究顯示，牡蠣含有多種蛋白質、糖原、氨基酸等化學物質，作用主要是提高免疫力、保肝護肝降酶、抗氧化、抗腫瘤等。

3.3 柔肝化纖顆粒治療肝硬化的臨床研究以“柔肝化纖顆粒”“肝硬化”為關鍵詞，在CNKI 全面檢索應用柔肝化纖顆粒治療肝硬化的隨機對照試驗，經篩選選入9篇文章，合計540例患者，見表2。

表2 柔肝化纖顆粒治療肝硬化的臨床研究

表2 中柔肝化纖顆粒+對照組的平均有效率明顯高于對照組，可見柔肝化纖顆粒+對照組較對照組有較好的療效。柔肝化纖顆粒聯合西藥治療肝硬化取得了不錯的臨床療效，能很大程度上改善患者的肝功能、凝血功能、肝纖維化四項、氧化應激、乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）、炎癥因子、肝功能分級（child-turcotte-pugh，CTP）評分、肝脾超聲、腹水分級、中醫證候積分等臨床指標，同時緩解患者脅肋隱痛、腹部脹滿、腰膝酸軟、口干潮熱、顴紅盜汗、頭暈耳鳴、失眠多夢、乏力納差等肝腎陰虛之證候。概述而論，柔肝化纖顆粒的中醫治療作用機制主要是通過滋補肝腎、解毒祛瘀療法來調整機體肝腎陰虛狀態，達到延緩肝硬化進程的治療效果。

4 總結與展望

隨著現代生活水平的逐漸提高，慢性肝病的發病率也在上升，但對于治療該病尚未有痊愈的方法。中醫藥治療慢性肝病的歷史由來已久，現代許多研究顯示中藥復方柔肝化纖顆粒治療該病不僅副作用少，而且臨床效果佳，同時也取得較大成效。“肝腎同源”學說對中醫藥認識及治療慢性肝病提供了堅實的理論基礎，但諸多中醫滋補肝腎之方治療該疾病的作用機制還沒被完全闡述清楚，今后中醫科研工作者仍需對中醫藥方開展更多大樣本、大數據的挖掘，進一步探討、研究和證實其切實有效性，以期為“肝腎同源”學說指導中醫藥治療慢性肝病提供更多可靠可行的臨床方案。