125I粒子植入在原發(fā)性肺癌治療后復(fù)發(fā)患者中的近期和遠(yuǎn)期療效及影響因素

王詩彤，王永槐，王若雨，王喆，馬春燕

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管超聲科，沈陽 110001；2.遼寧省影像醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究中心，沈陽 110001；3.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤中心，遼寧 大連 116001；4.遼寧省放射性粒子與熱精準(zhǔn)治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116001）

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率位居我國(guó)惡性腫瘤的首位［1］。原發(fā)性肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌約占 80%～85%［1］。多數(shù)原發(fā)性肺癌患者早期無典型癥狀，中晚期才得以確診，錯(cuò)過最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)。放療、化療和靶向藥物為肺癌一線治療手段［1-2］。近年來，多項(xiàng)臨床研究［3-4］證實(shí)125I粒子植入治療在中晚期肺癌治療后局部進(jìn)展或早期無法手術(shù)的肺癌患者中有較好的療效，但目前鮮有研究探討125I粒子植入治療后近期和遠(yuǎn)期療效的影響因素。因此，本研究旨在分析125I粒子植入在原發(fā)性肺癌治療后復(fù)發(fā)患者中的近期和遠(yuǎn)期療效及影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性納入2016年1月至2023年5月期間于大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院行125I粒子植入治療的原發(fā)性肺癌治療后復(fù)發(fā)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)確診為肺癌；（2）既往經(jīng)化療、放療、靶向治療或手術(shù)等治療后局部進(jìn)展；（3）無既往其他惡性腫瘤史；（4）一般情況尚可，無心、肺等重要器官衰竭。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝、腎功能出現(xiàn)嚴(yán)重功能障礙；（2）存在125I放射性粒子植入治療禁忌證；（3）神志不清，認(rèn)知功能障礙；（4）缺少術(shù)前或術(shù)后3個(gè)月CT影像資料。患者均簽署125I粒子植入治療知情同意書。最終本研究共納入患者40例。本研究獲得大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 125I粒子植入治療

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備：患者術(shù)前行腫瘤部位CT掃描，圖像傳入放射治療計(jì)劃系統(tǒng)，設(shè)計(jì)粒子分布，根據(jù)腫瘤大小、位置、與周邊器官的距離，選擇粒子活度，確定處方劑量。

1.2.2 粒子植入：患者采取合適體位，消毒鋪巾，局部麻醉，于選定的進(jìn)針點(diǎn)穿刺進(jìn)入靶區(qū)，植入粒子。

1.2.3 術(shù)后劑量驗(yàn)證：術(shù)后1周內(nèi)再行CT檢查，觀察粒子分布情況，并將圖像傳入放射治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行劑量驗(yàn)證。劑量學(xué)評(píng)估參數(shù)包括90%靶體積受照劑量（dose delivered to 90% gross tumor volume，D90）和100%靶體積受照劑量（dose delivered to 100% gross tumor volume，D100）。

1.2.4 術(shù)后不良反應(yīng)：術(shù)后觀察患者出血、氣胸、血?dú)庑氐炔涣挤磻?yīng)的發(fā)生情況。

1.3 近期療效和遠(yuǎn)期生存情況評(píng)價(jià)

1.3.1 近期療效評(píng)價(jià)：治療3個(gè)月后，采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［5］對(duì)近期療效進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)近期療效評(píng)價(jià)情況將患者分為有效組（完全緩解和部分緩解）和無效組（疾病進(jìn)展和病情穩(wěn)定）。完全緩解指全部病灶消失且持續(xù)時(shí)間＞4周；部分緩解指病灶縮小程度≥30% 且持續(xù)時(shí)間＞4周（圖1）；疾病進(jìn)展指病灶增加程度＞20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定指病灶變化程度介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間。

1.3.2 遠(yuǎn)期生存情況評(píng)價(jià)：通過電話和電子病歷查詢對(duì)患者進(jìn)行隨訪，記錄患者死亡情況和生存時(shí)間。生存時(shí)間為自患者行125I粒子植入治療之日起至患者死亡、失訪或隨訪結(jié)束的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本特征

本研究納入的40例患者中，平均年齡（66.5±9.8）歲；男性34例（85.0%）；鱗狀細(xì)胞癌20例（50.0%），腺癌12例（30.0%），其他8例（20.0%）；TNM分期Ⅰ期5例（12.5%），Ⅱ期3例（7.5%），Ⅲ期19例（47.5%），Ⅳ期13例（32.5%）；聯(lián)合放化療24例（60.0%）；平均植入粒子數(shù)（45±32）個(gè)，粒子活度為（0.67±0.09）mCi；術(shù)后出現(xiàn)不良反應(yīng)21例（52.5%）。

2.2 近期療效的影響因素

根據(jù)125I粒子植入治療3個(gè)月后的近期療效將40例患者分為2組，其中有效組16例，無效組24例。比較2組患者的一般臨床特征和粒子治療參數(shù)（表1），發(fā)現(xiàn)無效組患者術(shù)后D100較有效組明顯降低（P=0.006），其余參數(shù)未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)后D100與近期療效有關(guān)（OR=0.950，95%CI：0.912～0.990，P=0.015）。

雖然腫瘤最長(zhǎng)徑、TNM分期和聯(lián)合放化療在單因素logistic回歸分析中無顯著預(yù)測(cè)價(jià)值，但既往研究認(rèn)為這3個(gè)參數(shù)是影響患者的近期療效的主要因素［6］，因此進(jìn)一步將術(shù)后D100、腫瘤最長(zhǎng)徑、TNM分期和聯(lián)合放化療納入多因素logistic回歸模型中。結(jié)果表明，術(shù)后D100（OR=0.944，95%CI：0.898～0.992，P=0.023）為患者近期療效的獨(dú)立影響因素。ROC曲線（圖2）表明，術(shù)后D100預(yù)測(cè)近期療效的AUC為0.769，截點(diǎn)值為87.58 Gy，靈敏度為69.20%，特異度為78.30%。

圖2 術(shù)后D100預(yù)測(cè)125I粒子植入治療原發(fā)性肺癌治療后復(fù)發(fā)患者近期療效的ROC曲線Fig.2 ROC curve of postoperative D100 for predicting the shortterm efficacy of 125I seed implantation for relapsed primary lung cancer

2.3 遠(yuǎn)期生存情況的影響因素

中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月，死亡25例，存活10例，失訪5例。單因素Cox回歸分析提示，腫瘤最長(zhǎng)徑與患者死亡事件相關(guān)（HR=1.243，95%CI：1.022～1.513，P=0.029）。將腫瘤最長(zhǎng)徑、TNM分期和聯(lián)合放化療進(jìn)一步納入多因素Cox回歸模型中，結(jié)果提示，腫瘤最長(zhǎng)徑（HR=1.310，95%CI：1.010～1.698，P=0.042）為患者遠(yuǎn)期生存情況的獨(dú)立影響因素。通過X-tile軟件計(jì)算腫瘤最長(zhǎng)徑的最佳截點(diǎn)值為3.7 cm。Kaplan-Meier 曲線（圖3）表明，腫瘤最長(zhǎng)徑≤3.7cm的患者術(shù)后生存率高于腫瘤長(zhǎng)徑＞3.7 cm的患者（log-rankP=0.006）。ROC曲線表明，腫瘤最長(zhǎng)徑預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期生存情況的AUC為0.547，靈敏度為56.0%，特異度為53.3%。

圖3 行125I粒子植入治療的原發(fā)性肺癌治療后復(fù)發(fā)患者中不同腫瘤最長(zhǎng)徑的Kaplan-Meier 生存曲線分析Fig.3 Kaplan-Meier survival curve analysis of different longest tumor diameters in patients who received 125I seed implantation for relapsed primary lung cancer

3 討論

在我國(guó)，原發(fā)性肺癌為最常見的惡性腫瘤，其高發(fā)病率和高死亡率嚴(yán)重威脅人民的生命健康［1］。非小細(xì)胞肺癌作為原發(fā)性肺癌常見的臨床類型，其惡性程度高，早期廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高。初診時(shí)多為中晚期為主，放化療和靶向藥物為主要的治療方法［7］。125I作為一種放射性同位素，可通過將125I 粒子植入腫瘤組織內(nèi)，由其發(fā)出的射線能殺滅腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮治療作用［8］。125I 粒子植入治療作為中晚期非小細(xì)胞肺癌重要的局部替代治療方法之一，具有創(chuàng)傷小、放射性元素用量少、可持續(xù)照射等特點(diǎn)，可彌補(bǔ)外科手術(shù)治療以及化療的缺陷［3，8-9］。目前，125I粒子植入治療的臨床研究主要集中在非小細(xì)胞肺癌，而對(duì)小細(xì)胞肺癌等罕見肺癌類型的作用鮮有報(bào)道。因此，本研究分析了包括非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的原發(fā)性肺癌治療后復(fù)發(fā)患者，行125I粒子植入治療后近期療效和遠(yuǎn)期生存情況的影響因素。

125I粒子植入治療的近期療效已被證實(shí)與腫瘤所受的照射劑量密切關(guān)聯(lián)。術(shù)后D90與術(shù)后D100作為125I粒子植入治療主要?jiǎng)┝繉W(xué)評(píng)估參數(shù)，與非小細(xì)胞肺癌患者近期療效相關(guān)。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者，術(shù)后D100＞80 Gy或術(shù)后D90＞128.7 Gy可提高腫瘤控制和殺滅效果［6，10］。本研究在非小細(xì)胞肺癌患者的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步納入小細(xì)胞肺癌等其他少見類型原發(fā)性肺癌患者。結(jié)果表明，術(shù)后D100為原發(fā)性肺癌治療后患者行125I粒子植入治療術(shù)后3個(gè)月療效改善的獨(dú)立影響因素，術(shù)后D100＞87.58 Gy時(shí)，提示原發(fā)性肺癌治療后復(fù)發(fā)患者行125I 粒子植入治療術(shù)后3個(gè)月腫瘤局部控制有效。

此外，在其他部位腫瘤患者中，術(shù)后D90和術(shù)后D100也能影響125I 粒子植入治療的近期療效。研究［11］提示，術(shù)后D90＞110.05 Gy可作為頭頸部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤患者中125I粒子植入治療近期療效的最佳預(yù)測(cè)因子。術(shù)后D90＞140 Gy可提高直腸癌和胸部惡性腫瘤患者的腫瘤局部控制率和總生存率［12-13］。當(dāng)術(shù)后D100≥30 Gy時(shí)，有利于提高晚期食管癌患者行125I粒子植入治療術(shù)后吞咽困難緩解維持時(shí)間和總生存期［14］。

除近期療效評(píng)價(jià)外，本研究進(jìn)一步分析了原發(fā)性肺癌治療后復(fù)發(fā)患者行125I粒子植入治療后遠(yuǎn)期生存情況的影響因素。結(jié)果表明，腫瘤最長(zhǎng)徑為原發(fā)性肺癌治療后復(fù)發(fā)患者行125I粒子植入治療術(shù)后遠(yuǎn)期生存情況的獨(dú)立影響因子，腫瘤最長(zhǎng)徑≤3.7 cm可提高患者遠(yuǎn)期生存率。既往研究［15］提示，腫瘤最長(zhǎng)徑為Ⅲ期非小細(xì)胞癌患者中125I粒子植入治療后遠(yuǎn)期生存情況的影響因素之一，腫瘤最長(zhǎng)徑＜3 cm對(duì)患者遠(yuǎn)期生存情況更有益。腫瘤最長(zhǎng)徑也與125I粒子植入治療的近期療效情況相關(guān)。腫瘤直徑影響粒子植入治療預(yù)后的原因如下［11］：（1）腫瘤直徑較大導(dǎo)致腫瘤邊界不清，無法準(zhǔn)確描記靶區(qū)；（2）腫瘤內(nèi)部供血可能較差，對(duì)射線抵抗較強(qiáng)；（3）腫瘤較大可能更易引起粒子移位。

本研究仍存在一定局限性。首先，本研究為單中心、小樣本回顧性研究，未來仍需多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。其次，本研究納入的患者中，中晚期原發(fā)性肺癌患者占80%，早期原發(fā)性肺癌患者較少。

綜上所述，125I粒子植入治療后原發(fā)性肺癌治療后復(fù)發(fā)患者的近期和遠(yuǎn)期療效均有改善。術(shù)后D100為近期療效的獨(dú)立影響因素，術(shù)后D100＞87.58 Gy的患者近期療效更優(yōu)。腫瘤最長(zhǎng)徑為遠(yuǎn)期生存情況的獨(dú)立影響因素，腫瘤最長(zhǎng)徑≤3.7 cm時(shí)患者遠(yuǎn)期生存率更高。