凱普拉生片：新型抑酸藥“新”在哪

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業于北京大學醫學部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院。

2023年2月15日，國家藥品監督管理局（NMPA）發布通知，批準1類創新藥鹽酸凱普拉生片上市，獲批適應證為十二指腸潰瘍和反流性食管炎。這是在國內上市的第三款、國產第二款鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CABs），屬于新型的質子泵抑制劑類藥物（PPIs）—另外兩款P-CAB分別為富馬酸伏諾拉生和替戈拉生（國產）。

近些年，抗腫瘤領域的國內創新藥紛紛上市，這固然是值得高興的事兒，因為屢創新低的價格為患者帶去了福音—但是，仍有大量的臨床需求未得到滿足，比如消化領域。胃酸相關性疾病在消化系統疾病中最為常見，主要包括消化不良、胃食管反流病和消化性潰瘍病三大類。很多國人都經歷過飯后胃酸分泌過多而引起的反流、燒心癥狀，抑制胃酸分泌是減輕上述癥狀的主要措施—其中，PPIs是抑制胃酸分泌的首要選擇。

20世紀80年代，第一個PPIs—奧美拉唑開始應用于臨床，經過近40年的探索與改進，PPIs已經發展到第二代，在起效時間、抑酸強度、持續時間等方面都各有特點，臨床上稱為“××拉唑”的均屬于此類。奧美拉唑應用臨床的同時，醫藥學家在鈣通道阻滯劑（CCB）的研發過程中發現了第一個P-CAB，但由于存在肝損傷及優勢不明顯等原因而終止研發。所以，作為一種新型的PPIs，截至目前，國內外僅有4個原研藥品應用于臨床，藥名為“××拉生”（曾用名為“××拉贊”）。

那么，凱普拉生片這種新型抑酸藥“新”在哪呢？讓我們接著往下看。

一、凱普拉生的抑酸機制

人的胃中存在一定量的鹽酸，其由胃黏膜壁細胞分泌，故稱“胃酸”。胃酸可以激活胃蛋白酶，初步消化蛋白質，促進蛋白質、鐵、鋅、鈣等物質的吸收，還能起到殺菌、促進胰液和膽汁分泌等作用。不過，胃酸多了或少了都不好—當胃酸分泌過少時，細菌容易在胃內繁殖，胃蛋白酶也無法產生；如果胃酸分泌過多，人會感到胃部不適，出現胃部灼燒感和嘔吐等不適癥狀，嚴重者可導致潰瘍形成和潰瘍穿孔、出血等并發癥。

那么，胃酸是如何產生的呢？這就涉及前面提到的“質子泵”了。

質子泵（又稱酸泵，H+-K+-ATP酶）存在于胃壁細胞，可利用ATP水解產生的能量，驅動壁細胞膜兩側H+和K+交換特異性地將H+泵入胃腔—H+又叫酸根，實為胃酸產生的基礎。而質子泵抑制劑（PPIs）—顧名思義—對質子泵具有抑制作用，進而可抑制胃酸的產生，典型的如奧美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑等。

與“拉唑”類相似，凱普拉生也通過作用于質子泵實現抑酸作用。不同之處在于：凱普拉生通過以氫鍵和靜電相互作用的方式，競爭性、可逆地與質子泵（H+-K+-ATP酶）的鉀離子結合部位結合，阻滯K+與H+交換，抑制胃酸分泌；而“拉唑”類是前體藥物，需要在酸作用下進一步形成活性產物（稱為“酸活化”，活化產物一般為活性次磺酸和次磺酰胺），與H+-K+-ATP酶巰基偶聯形成一個不可逆共價二硫鍵，從而抑制H+/K+轉運機制，抑制胃酸分泌。

二、凱普拉生的療效及安全性

1.臨床療效

凱普拉生上市，基于兩項國內的多中心、隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究。

一項為反流性食管炎研究（CTR20201151）。研究比較了鹽酸凱普拉生與蘭索拉唑治療糜爛性食管炎（EO）的非劣效性和安全性。結果顯示：在238例可評估患者中，截取每日口服一次凱普拉生片20 mg后第8周的數據，發現鹽酸凱普拉生組和蘭索拉唑組患者的EO愈合率分別為95.8%和89.9%（p=0.081），具有顯著性差異。兩組發生不良事件的比例分別為34.5%和25.2%，無顯著性差異（p=0.156）—鹽酸凱普拉生組無嚴重不良事件發生。其中，基線LA（洛杉磯分級）為C/D級的反流性食管炎患者服用鹽酸凱普拉生片和蘭索拉唑后黏膜愈合率分別為91.67%和80.00%。

另一項為十二指腸潰瘍研究（CTR20201093）。結果顯示：在每日口服一次凱普拉生片20 mg的情況下，94.44%的受試者6周內經內鏡檢查十二指腸潰瘍愈合。此外，鹽酸凱普拉生片已完成1項美國I期臨床研究。

2.安全性

關于凱普拉生的安全性，我們可以參考之前進行的2項Ⅲ期和1項Ⅱ期成人臨床試驗。試驗中，共有354例患者（包括十二指腸潰瘍患者和反流性食管炎患者）接受了鹽酸凱普拉生片20 mg每日一次治療，主要不良反應詳見表1。

三、凱普拉生的藥學特性

（1）凱普拉生在低pH環境中較穩定，耐酸。相比較而言，“拉唑”類PPIs通常不耐酸，在酸性環境中容易被降解，故口服劑型多采用膠囊劑、腸溶片，以避開胃酸的破壞。

（2）凱普拉生吸收不受進食影響，蛋白結合率高，藥物代謝后主要由尿液及糞便排泄。需要注意的是，凱普拉生主要經CYP3A4代謝，聯合用藥時應注意藥物間的相互作用。

（3）凱普拉生是一種鉀離子競爭性酸阻滯劑，其對H+-K+-ATP酶的選擇性大于Na+-K+-ATP 酶，對其他受體、離子通道、轉運體、酶的影響很小，幾乎不會干擾機體的正常生理功能。

四、抑酸藥的更迭及區別

介紹完了新型抑酸藥凱普拉生，我們再來回顧一下臨床上經常使用的其他抑酸藥。

最初，臨床上抑制胃酸多使用無機堿，采用酸堿中和的辦法中和胃酸，如碳酸鈉、碳酸氫鈉等。20世紀80年代，第一代抗酸藥—H2受體拮抗劑問世，如西咪替丁等。“替丁”類比無機堿“高效、安全”，但抑酸持續時間短、復發率高，對反流性食管炎的治療效果較差。

緊隨其后，“拉唑”類PPIs問世，其可與質子泵不可逆地結合，使之失活，進而抑制胃酸分泌，作用強且時間長，能很好地緩解患者癥狀，成為治療酸相關性疾病的一線用藥。

但是，隨著臨床的廣泛使用，“拉唑”類的問題也逐漸顯現：首先，起效慢。用藥幾天后才能夠達到最大效果，部分患者在用藥3天后，癥狀仍未充分緩解。其次，夜間抑酸效果較差。此外，為增加酸性條件下的穩定性，“拉唑”類需要腸溶包衣，對制劑要求較高。

P-CABs的上市為解決上述問題帶來了希望。

經過近40年的探索，抑酸藥不斷更新迭代—先后經歷了“替丁”時代、“拉唑”時代，而今邁進了“替丁”、“拉唑”與“拉生”并存的時代。目前，“拉唑”依舊是酸相關性疾病的一線治療藥物，位列主流；“拉生”雖然優勢獨特，但臨床應用時間尚短，經驗和數據都很有限，能否給臨床醫生和患者帶來更優的治療體驗，我們拭目以待。

關于“拉唑”類PPIs

目前，國內已上市的品種主要有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。按藥理作用分類，奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑屬于第一代。第一代的不足之處包括：①奧美拉唑或蘭索拉唑一天2次給藥仍會出現夜間酸反跳（夜間酸反跳：在22：00-06：00時間范圍內，胃內pH＜4且持續超過60 min的現象），如晨起和晚餐前服用奧美拉唑，胃內pH＞3的維持時間分別約為14 h和9 h；②起效較慢，多次給藥后才能發揮最大抑酸作用；③藥動學和藥效學存在明顯的個體差異。第二代有雷貝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑，其個體差異明顯減少，抑酸作用也更強。