比阿培南聯合左氧氟沙星治療MDR-PA致重癥肺炎療效的Meta分析

林 偉，張 杰，卿 松，趙芳珉

1.西部戰區空軍醫院疾病預防控制科（成都 610011）

2.西部戰區空軍醫院耳鼻喉科（成都 610011）

3.西部戰區空軍醫院腎內科（成都 610011）

重癥肺炎是重癥監護室常見的感染性疾病，以多重耐藥銅綠假單胞菌（multi-drug resistant pseudomonas aeruginosa, MDR-PA）所致感染最為常見，治療MDR-PA 致重癥肺炎的關鍵在于抗菌藥物的合理運用[1]。隨著銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa, PA）對抗菌藥的耐藥性增加，聯合用藥成為現階段治療MDR-PA 致重癥肺炎的主要手段[2]。左氧氟沙星與頭孢哌酮、舒巴坦鈉等抗PA 頭孢菌素類及其β-內酰胺酶抑制劑復合制劑聯合用藥是臨床MDR-PA 感染常用的治療方案，但由于長期反復使用，MDR-PA 對上述聯合治療的敏感性逐漸下降，往往不能達到預期的治療效果。比阿培南屬于β-內酰胺類中的一種新型碳青霉烯類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點，對PA 具有良好的細菌學療效，與左氧氟沙星聯合使用能起到較好的協同治療作用[3]。本研究通過對比阿培南聯合左氧氟沙星治療MDR-PA 致重癥肺炎的療效進行Meta 分析，以期為MDR-PA 致重癥肺炎的治療提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準

①研究對象：MDR-PA 致重癥肺炎患者，重癥肺炎診斷符合《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》或2001 年美國胸科學會修定的重癥肺炎診斷標準[4-5]；②研究類型：包括隨機對照試驗、非隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、回顧性研究；③干預措施：觀察組采用比阿培南聯合左氧氟沙星，對照組至少采用比阿培南和左氧氟沙星中的一種，用法、用量不作限制；④臨床療效評價標準統一，包括痊愈、顯效、有效、無效4 個等級[6]。

1.1.2 排除標準

①重復發表文獻；②綜述、會議論文、病例報告、動物實驗等；③無法獲取全文或報道信息不完整的文獻；④與研究主題不相關的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、維普、萬方、中華醫學期刊全文數據庫、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等數據庫，檢索時限為各數據庫建庫至2022 年11 月。中文檢索詞包括多重耐藥銅綠假單胞菌、比阿培南、左氧氟沙星、碳青霉烯類抗菌藥、喹諾酮，英文檢索詞包括multidrug resistant pseudomonas aeruginosa、MDR-PA、biapenem、levofloxacin、carbapenems、quinolone。采用自由詞和主題詞結合的檢索方式，同時檢索納入文獻的參考文獻，以補充相關文獻。以PubMed 為例，具體檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略Box 1.Search strategy in PubMed

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究人員獨立初步篩選文獻，再通過閱讀全文，進一步篩選符合納入和排除標準的文獻，如有爭議通過咨詢第三方專家解決。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、研究類型、樣本量、干預與對照措施、結局指標，其中結局指標包括臨床療效、癥狀改善情況及白細胞計數（white blood cell count, WBC）、血清降鈣素原（procalcitonin, PCT）、C 反應蛋白（C-reactive protein, CRP）等實驗室指標，總有效率用于反映臨床療效，總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.4 文獻質量評價

隨機對照試驗采用Cochrane 協作網提供的評價工具進行偏倚風險評估。非隨機對照試驗采用非隨機對照試驗方法學評價指標（methodological index for non-randomized studies, MINORS）進行質量評價，共12 個指標，每個指標0～2 分，共24 分[7]。

1.5 統計分析

采用RevMan 5.4 軟件進行Meta 分析。連續性變量采用均數差（mean difference, MD）或標準化均數差（standard mean difference, SMD）及其95%可信區間（confidence interval, CI）進行描述，二分類變量采用比值比（odds ratio, OR）及其95%CI 進行描述。對納入的研究進行異質性檢驗，若P≤0.1 或I2≥50%，表示各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行數據分析；若P＞0.1且I2＜50%，表明異質性不顯著，采用固定效應模型分析。根據對照組的不同進行亞組分析，對異質性較大的指標進行敏感性分析。采用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

數據庫檢索共獲取文獻415 篇，經逐步篩選，最終納入6 篇文獻[8-13]，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1.Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征

納入文獻的基本特征見表1。6 篇均為中文文獻，共包括研究對象622 例，其中觀察組314 例、對照組308 例，樣本量均≥60 例，療程為7～10 天，每項研究包括至少4 項結局指標。

表1 納入文獻的基本特征Table 1.Basic characteristics of the included literature

2.3 文獻質量評價

2 項隨機對照試驗[11-12]偏倚風險評價為高質量，見圖2。2 項非同期非隨機對照試驗[8-9]和2項同期非隨機對照試驗[10,13]的MINORS 評分為17～19 分，文獻質量較高。

圖2 偏倚風險評估圖Figure 2.Risk of bias assessment

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率

6 篇文獻[8-13]報道了總有效率，觀察組和對照組的總有效率分別為93.0%和75.3%。研究結果間異質性不顯著（I2=0%，P=0.98），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，觀察組總有效率高于對照組 [OR=4.34，95%CI（2.62，7.19），P＜0.001]，見圖3。

圖3 總有效率的森林圖Figure 3.Forest plot of total effective rate

2.4.2 肺啰音消退時間

5 篇文獻[8-10,12-13]報道了肺啰音消退時間，研究結果間存在異質性（I2=91%，P＜0.001），采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，觀察組肺啰音消退時間比對照組短 [MD=-3.03，95%CI（-3.82，-2.24），P＜0.001]，見圖4。

圖4 肺啰音消退時間的森林圖Figure 4.Forest plot of disappearance time of pulmonary rales

2.4.3 胸片陰影消退時間

5 篇文獻[8-10,12-13]報道了胸片陰影消退時間，研究結果間存在異質性（I2=55%，P=0.06），采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，觀察組胸片陰影消退時間較對照組短 [MD=-3.42，95%CI（-3.80，-3.05），P＜0.001]，見圖5。

圖5 胸片陰影消退時間的森林圖Figure 5.Forest plot of resolution time of chest film shadow

2.4.4 白細胞計數

5 篇文獻[8-9,11-13]報道了WBC，研究結果間異質性不顯著（I2=0%，P=0.58），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，兩組治療前后WBC 變化比較，差異有統計學意義，觀察組在降低WBC 方面優于對照組 [SMD=-1.56，95%CI（-1.79，-1.34），P＜0.001]，見圖6。

圖6 白細胞計數的森林圖Figure 6.Forest plot of WBC

2.4.5 血清降鈣素原

6 篇文獻[8-13]報道了PCT，研究結果間存在異質性（I2=86%，P＜0.001），采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，兩組治療前后PCT 變化比較，差異有統計學意義，觀察組在降低PCT 水平方面優于對照組 [SMD=-1.28，95%CI（-1.77，-0.79），P＜0.001]，見圖7。

圖7 血清降鈣素原的森林圖Figure 7.Forest plot of PCT

2.4.6 C反應蛋白

4 篇文獻[8,10-11,13]報道了CRP，研究結果間存在異質性（I2=93%，P＜0.001），采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，兩組治療前后CRP 變化比較，差異有統計學意義，觀察組在降低CRP 方面優于對照組 [SMD=-1.19，95%CI（-1.95，-0.44），P=0.002]，見圖8。

圖8 C反應蛋白的森林圖Figure 8.Forest plot of CRP

2.4.7 亞組分析

按照對照組的不同治療方式進行亞組分析，分為左氧氟沙星+頭孢哌酮和左氧氟沙星+頭孢哌酮舒巴坦兩個亞組，結果顯示，兩個亞組中，觀察組在總有效率、降低WBC、PCT、CRP 方面均優于對照組，觀察組的肺啰音消退時間和胸片陰影消退時間均短于對照組，見表2。

表2 亞組分析結果Table 2.Results of subgroup analysis

2.5 敏感性分析

對異質性較大的肺啰音消退時間、胸片陰影消退時間、PCT、CRP 4 個指標進行敏感性分析，排除對異質性影響較大的研究后合并效應量的變化不大，Meta 分析結果穩定，見表3。

表3 敏感性分析結果Table 3.Results of sensitivity analysis

2.6 發表偏倚

對6 項研究總有效率繪制的漏斗圖顯示，散點分布在虛線兩側，兩邊基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小，見圖9。

圖9 總有效率的漏斗圖Figure 9.Funnel plot of total effective rate

3 討論

PA 屬于常見的革蘭氏陰性菌，為醫院下呼吸道感染的主要病原菌之一。隨著抗生素的大量使用，PA 耐藥率不斷升高，給臨床治療帶來了新的挑戰。中國細菌耐藥監測網（China Antimicrobial Surveillance Network, CHINET）監測結果顯示，約70.6%的PA 耐藥性株來自呼吸道標本，其引起的肺部感染隨著病程進展，可發展為重癥肺炎[14]。重癥肺炎發病迅速、治療難度大，能造成多器官損害，甚至出現少尿、休克、昏迷等癥狀[15]。因此，為MDR-PA 致重癥肺炎尋找一種有效的治療方案至關重要。

針對MDR-PA 下呼吸道感染，臨床上主張采用早期、足量、聯合的治療原則，推薦以具有抗PA 活性的β-內酰胺類＋喹諾酮類/氨基糖苷類抗菌藥物為主，但長時間反復使用后，MDR-PA耐藥性不斷增強，敏感性逐漸下降，難以達到預期療效，尋找新的聯合用藥方案勢在必行[16-17]。左氧氟沙星屬于喹諾酮類藥物，可抑制細菌DNA解旋酶活性，導致細菌無法合成和復制而殺滅細菌，因此臨床上常用于呼吸道細菌感染的治療，具有良好的療效和安全性[18-23]。在耐藥性方面，左氧氟沙星對PA 的耐藥率≤16%，但對MDR-PA的耐藥率高達44.2%[24-25]。因此，臨床上使用左氧氟沙星治療MDR-PA 所致感染多采用聯合用藥。比阿培南屬于新型1-β 甲基碳青霉烯類抗菌藥物，對腎脫氫肽酶（DHP-1）較穩定，無需與DHP-1抑制藥物聯用，通過抑制細菌細胞壁合成發揮抗菌作用，具有抗菌譜廣的特點，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌等均具有高強度抗菌活性[26]。與頭孢哌酮、舒巴坦鈉等抗PA 頭孢菌素類及β-內酰胺酶抑制劑復合制劑相比，比阿培南與左氧氟沙星聯用具有良好的外膜滲透性，對β-內酰胺類、新氟諾酮類及氨基苷類耐藥的PA 有較強的抗菌力，兩者聯合使用能起到較好的協同作用[27]。

本研究通過對相關文獻進行系統評價，探討比阿培南與左氧氟沙星聯合用藥治療MDR-PA 致重癥肺炎的臨床療效。WBC、PCT 和CRP 水平與病情的嚴重程度呈正相關，臨床上常用于細菌性感染的診斷和感染嚴重程度的判斷[28-29]。正常情況下，體內WBC 水平為4.0×109～10.0×109/L，細菌感染后WBC 水平升高。PCT 為降鈣素前肽，正常情況下體內PCT 水平較低，細菌感染后快速升高。細菌感染后，CRP 水平升高，發揮激活補體和加強吞噬細胞的吞噬作用。Meta 分析結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，肺啰音消退時間、胸片陰影消退時間短于對照組，在降低WBC、PCT、CRP 方面明顯優于對照組，亞組分析與上述結果一致，表明比阿培南聯合左氧氟沙星治療MDR-PA 致重癥肺炎能改善癥狀、縮短病程，有利于病情的轉歸。

本研究觀察組采取的干預措施為比阿培南＋左氧氟沙星，對照組至少采用觀察組使用藥物中的一種，有良好的可比性。本研究存在一定局限性，一是僅1 項研究描述了不良反應，不足以有效評價比阿培南與左氧氟沙星聯合使用的安全性；二是納入研究數量有限，僅2 項為隨機對照試驗，今后需要開展設計更為嚴謹、多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步驗證。

綜上所述，比阿培南聯合左氧氟沙星治療MDR-PA 所致重癥肺炎的療效較好，能有效改善臨床癥狀及WBC、PCT、CRP 等指標水平。受納入研究數量和質量的限制，上述結論需要更多高質量研究加以驗證。