晚期結直腸癌罕見廣泛皮膚轉移1例

石 濤，寧 彪，劉藝欣，魏永長

武漢大學中南醫院胃腸腫瘤放化療科（武漢 430071）

結直腸癌是臨床最常見的消化系統惡性腫瘤，約占全世界每年確診癌癥和癌癥相關死亡人數的10%，在女性中是第二常見的癌癥，在男性中是第三常見的癌癥[1]。結直腸癌的轉移大多發生于鄰近淋巴結或遠處器官，皮膚轉移十分罕見[2]。結直腸癌相關的皮膚轉移通常出現在疾病晚期，可作為預后不良的標志。此外，皮膚轉移的區域分布與原發腫瘤的位置有關[3]。本文報道了1 例被診斷為直-乙交界腺癌的病例，其在姑息治療一年余即出現會陰部紅腫，病情迅速發展并蔓延至盆腔及雙側大腿。由于其發生率極低，且缺乏標準治療方案，本文回顧了該病例的診斷和治療過程，為臨床診治提供參考。

1 病例報告

2022 年4 月，一名63 歲的老年女性因“便血1 月余，陰道流血13 天”入院。行PET/CT 發現乙狀結腸-直腸管壁增厚，左側鎖骨上/下區、雙側膈肌腳后、腹盆腔、左側臀肌間隙多發腫大淋巴結，腹盆腔腹膜多發增厚，左腎下極高密度結節，顯像劑攝取明顯增高。考慮結直腸腫瘤伴多發轉移可能，為明確診斷，通過結腸鏡和宮腔鏡進行了活檢，病理學證實為來源于乙狀結腸的低分化腺癌，伴脈管內瘤栓（圖1）。免疫組化結果：SATB2（+），PAX8（-），CDX2（+），P53（-），WT-1（-），CK7（-），CK20（+）。微衛星不穩定性（microsatellite instability,MSI）狀態為微衛星穩定型（microsatellite stabilit,MSS），UGT1A1 基因為（TA）6/（TA）7 雜合型，KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA 等位點未檢測出突變。臨床分期為cT4bN2M1。患者有10 余年的糖尿病病史，由于服藥不規律，血糖控制不佳。

圖1 病理檢查Figure 1.Pathological examination

由于患者為晚期，無根治性治療指征，因此明確診斷后患者接受了盆腔姑息性放射治療（20Gy/5f），以及4 周期XELOX 方案化療聯合貝伐珠單抗靶向治療。2023 年3 月患者發現左側腹股溝包塊，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示雙側腹股溝淋巴結轉移。因此患者接受了左側腹股溝轉移灶放射治療（15Gy/5f），以及第5～6 周期XELOX 方案化療聯合貝伐珠單抗靶向治療，復查顯示腹股溝淋巴結明顯縮小。期間患者因個人原因未嚴格按照治療方案行周期性全身治療。

2023 年7 月患者因會陰部腫脹伴疼痛入院，體格檢查發現會陰部明顯紅腫，質地較硬，非凹陷性水腫，未觸及明顯腫物。血液學檢查發現PCT/CRP 明顯升高，當地醫院初步考慮皮膚感染所致，但給予患者抗感染和硫酸鎂濕敷治療后無好轉，且疼痛逐漸加重。2023 年8 月再次就診，體格檢查發現患者恥骨聯合前方、雙側大陰唇區域皮膚明顯紅腫（暗紅色），質地硬，壓痛陽性；雙側大腿明顯腫脹質硬，非凹陷性，雙側腹股溝區、大腿前側和內側皮膚呈暗紅色花斑樣改變，可觸及散在皮下硬結。雙側髖關節活動受限，雙側大腿無法伸直（圖2-A）。腹盆腔MRI 會陰部和大腿前，腰2 椎體以下層面的身體兩側和背部明顯水腫。68Ga-FAPI PET-CT 發現左腎和直腸乙狀結腸交界處顯像劑明顯濃聚。肝門、主動脈旁區域、雙側髂動脈和腹股溝區等部位多個淋巴結有顯著的顯像劑攝取（SUVmax 4.9-10.9）。盆壁、雙側腹股溝、會陰和大腿上段皮膚增厚，并伴有彌漫性顯像劑濃聚（SUVmax 4.8-15.6），見圖3。經多學科會診（multidisciplinary team, MDT）討論后排除放療所致淋巴回流障礙，診斷為皮膚炎性轉移癌。由于患者病情進展，且UGT1A1 基因型為（TA）6/（TA）7 雜合型，更改治療方案為貝伐珠單抗靶向治療聯合CAPIRI 方案減量化療，在完成1 周期聯合治療后患者患處疼痛及腫脹較前明顯好轉，顏色加深（圖2-B、圖2-C）。

圖2 治療前后盆腔及雙側大腿皮膚的臨床表現Figure 2.Clinical manifestations of pelvic and bilateral thigh skin before and after treatment

圖3 鎵68標記的成纖維細胞活化蛋白抑制劑PET/CT最大強度投影圖Figure 3.The maximum intensity projection image of 68Ga-FAPI PET/CT

2 討論

內部惡性腫瘤的皮膚轉移十分少見，有研究表明其發病率約為1%～4.3%[4-6]。其中一項針對東亞人的研究顯示，內部惡性腫瘤發生皮膚轉移的總轉移率為1.02%（124/12 146）。1 973 例結直腸癌患者中，共有16 例發生皮膚轉移。結直腸癌（0.81%）的皮膚轉移發生率明顯低于乳腺癌（2.42%）、肺癌（1.78%）及口腔黏膜癌（1.75%）[6]。皮膚轉移通常發生在晚期腫瘤患者中，因此常預示不良預后。一項研究在排除了血液系統惡性腫瘤或皮膚腫瘤（如黑色素瘤）的轉移，以及直接侵犯皮膚和先前手術疤痕范圍內的局部復發后，發現50 例患者中43 例為IV 期，并且從診斷皮膚轉移到死亡之間的中位生存時間為5 個月[7]。結直腸癌的皮膚轉移最常見于腹部以及盆腔[3,8]。皮膚轉移可表現為多種形態，最常見的是快速生長的單個或多個堅硬肉色、圓形或橢圓形的結節[9]，局限性硬化癥樣改變[10-11]，但也可出現類似于丹毒的表現[12-13]。如本文報道病例一樣，表現為紅斑、局部皮溫升高、觸痛，并且與周圍正常的皮膚之間有清楚的界限。目前對于結直腸癌皮膚轉移的機制研究十分有限，一項研究報道了1 例與本文所述病例臨床表現類似的直腸癌皮膚轉移，其可能同時通過血管及淋巴管轉移、腫瘤直接浸潤、手術期間植入三大機制最終導致會陰區的廣泛轉移[14]。然而另一項研究發現內臟腫瘤皮膚轉移的淋巴血管浸潤率（28.6%）遠低于黑色素瘤、乳腺癌以及血液系統腫瘤，表明血管淋巴轉移無法代表內臟腫瘤皮膚轉移的主要發病機制[15]。炎性轉移性癌發生的機制可能是由于腫瘤細胞的逆行擴散引起毛細血管和淋巴堵塞，進而導致皮膚紅斑和水腫[16]。此外，在此病例中合并感染可能也是炎性轉移性癌的原因之一。目前針對皮膚轉移性癌的治療缺乏標準方案，大多來源于個案報告。手術僅適用于孤立結節轉移，廣泛皮膚轉移的治療以全身治療為主，但最佳的治療方案還有待進一步研究。

腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）存在于大多數上皮癌中，如結直腸癌、肝癌、胰腺癌及其他消化系統腫瘤[17]。成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activation protein,FAP）是一種Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶，在CAFs中高表達，同時在正常組織中的表達非常低[18]。因此，靶向FAP 的成纖維細胞活化蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor, FAPI）可作為消化系統腫瘤中理想的放射性核素標記的示蹤劑，68Ga-FAPI PET/CT 在檢測各類消化系統腫瘤的區域淋巴結轉移和遠隔器官轉移方面優于18F-FDG PET/CT[19]。Pang 等的研究也證實了68Ga-FAPI PET/CT 在胃腸道腫瘤診斷評估中的顯著優勢[20]。因此，本研究對比分析了上述病例18F-FDG 和68Ga-FAPI PET/CT 的圖像，發現原發灶和轉移性病變對68Ga-FAPI 的攝取明顯高于18F-FDG（圖4-A、圖4-B），同時正常的右腎對68Ga-FAPI 的生理性攝取低于18F-FDG（圖4-C、圖4-D）。因此68Ga-FAPI PET/CT 獲得了更高的腫瘤與背景對比度，這進一步顯示了68Ga-FAPI PET/CT 應用于胃腸道腫瘤診斷中的優勢。

圖4 鎵68標記的成纖維細胞活化蛋白抑制劑PET/CT與氟18標記的氟脫氧葡萄糖PET/CT的圖像比較Figure 4.The comparison of 68Ga-FAPI PET/CT and 18F-FDG PET/CT images

本研究所報道的患者對治療反應有效，但未按規律行全身治療，診斷一年后即出現廣泛皮膚轉移，且進展十分迅速，在不足2 個月的時間內從會陰迅速進展至盆壁及雙側大腿皮膚，導致生活質量急劇下降。因此，對于晚期結直腸癌患者，診斷后進行規律性復查及全身治療至關重要。當患者出現皮膚病變時，臨床醫師需要警惕皮膚轉移的風險。