免疫檢查點抑制劑同步化療治療非小細胞肺癌患者的療效及對免疫功能的影響△

詹志翔，羅忠民

信陽市中心醫院腫瘤內科，河南信陽 4640000

非小細胞肺癌是常見的惡性腫瘤，早期發病往往較為隱匿，患者可無明顯不適，多數患者確診時已發展至晚期，失去手術切除機會，化療、放療及免疫治療為其常見的治療方式，可挽救患者生命[1-2]。但是多數非小細胞肺癌患者為高齡老年患者，身體機能降低，耐受性也大大降低，治療過程中往往因為嚴重的不良反應而不得不停止治療，因此，選擇一種較為安全有效的治療方式非常重要[3]。以程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）為主的免疫檢查點抑制劑治療是免疫治療中的一種，在多種腫瘤中取得良好的效果，尤其是針對高齡老年患者，具有不良反應少的優勢，且能夠增強患者的免疫功能，在臨床上受到廣泛關注[4]。本研究探討免疫檢查點抑制劑同步化療治療非小細胞肺癌患者的療效及對免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021 年1 月至2023 年2 月信陽市中心醫院收治的非小細胞肺癌患者的病歷資料。納入標準：符合《2015 年肺癌診療指南：共識和爭議》[5]中非小細胞肺癌的診斷標準；肺癌晚期，不符合外科手術指征；近期無放化療史。排除標準：化療或免疫治療不耐受；精神、語言功能障礙，無正常溝通能力；肝腎功能減退。根據納入、排除標準，共納入98 例非小細胞肺癌患者，按治療方式的不同分為化療組（n=48）和免疫組（n=50）?；熃M患者采取紫杉醇+順鉑化療，免疫組患者在化療組的基礎上加用免疫檢查點抑制劑治療?；熃M中，男28例，女20 例；年齡42～75 歲，平均（56.27±3.45）歲；體重指數18.67～25.38 kg/m2，平均（22.09±1.05）kg/m2；病程2～16 個月，平均（8.26±1.18）個月；臨床分期：Ⅲ期31 例，Ⅳ期17 例。免疫組中，男29 例，女21例；年齡42～74 歲，平均（56.02±3.61）歲；體重指數18.85～25.44 kg/m2，平均（22.28±1.08）kg/m2；病程2～16 個月，平均（8.35±1.24）個月；臨床分期：Ⅲ期32 例，Ⅳ期18 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

化療組患者予以紫杉醇150 mg/m2+順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，21 天為1 個周期，持續治療6個周期。免疫組患者在化療組的基礎上加用卡瑞利珠單抗200 mg 與100 ml 生理鹽水混合，靜脈滴注，21 天為1 個周期，持續治療6 個周期。

1.3 觀察指標

①臨床療效：根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[6]對兩組患者的療效進行評估。其中，腫瘤消失，4周以上時間內無新腫瘤出現為完全緩解；腫瘤最大徑總和縮小＞30%，維持4 周以上為部分緩解；腫瘤最大徑總和縮小≤30%或者增大≤20%為穩定；未達以上標準則為進展。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②血清腫瘤標志物：取患者空腹靜脈血5 ml，使用離心機分離血清（設置離心速度為4000 r/min，半徑8 cm，10 min），放置在-40 ℃環境下保存。使用電化學發光法測定血清中脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS）、腫瘤型M2 丙酮酸激酶（tumor M2 pyruvate kinase，TuM2-PK）水平。③免疫功能指標：取兩組患者外周靜脈血5 ml，采用流式細胞儀檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+水平。④不良反應：記錄兩組患者治療過程中不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

免疫組患者總有效率為72.00%（36/50），高于化療組的52.08%（25/48），差異有統計學意義（χ2=4.134，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者FAS、TuM2-PK 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FAS、TuM2-PK 水平均降低，且免疫組患者FAS、TuM2-PK 水平均低于化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

FAS（mg/L）治療前21.62±2.03 21.57±2.06 0.121 0.904組別化療組（n=48）免疫組（n=50）t值P值治療后18.84±1.67*14.06±1.32*15.753＜0.01 TuM2-PK（U/ml）治療前20.96±2.32 21.15±2.29 0.408 0.684治療后18.54±1.86*13.78±1.34*14.580＜0.01

2.3 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均較治療前升高，CD8+水平均較治療前降低，且免疫組患者CD3+、CD4+水平均高于化療組，CD8+水平低于化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

免疫組患者不良反應總發生率為32.00%（16/50），與化療組的29.17%（14/48）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

非小細胞肺癌是目前發病率最高的惡性腫瘤之一，早期非小細胞肺癌患者由于不重視或者忽略其癥狀，確診時超過50%的患者發展為晚期，嚴重威脅患者生命安全[7-8]。非小細胞肺癌具有高度侵襲性，易發生轉移，患者耐受性差，尤其是年齡較大的患者，一般化療藥物的療效較差，因此，尋找積極有效的治療方法是相當重要的[9-10]。

隨著醫學技術的發展進步，免疫治療逐漸得到臨床認可，其中PD-1 抑制劑在臨床上應用十分廣泛[11-12]。PD-1 可促進特異性T 細胞凋亡，降低T細胞抗氧化能力，阻止T細胞的正常代謝，進而對免疫系統進行調節，可以有效抑制自身免疫疾病，但同時也降低了免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷力[13-14]。PD-1 抑制劑能夠對PD-1 起到明顯的抑制作用，激活免疫系統，加強免疫細胞清除腫瘤細胞進程；PD-1 人源化單克隆抗體包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗及卡瑞利珠單抗等[15-16]。PD-1 抑制劑已在臨床多種腫瘤的治療中得以運用，且取得了一定的療效，對晚期非小細胞肺癌的治療也有大量研究。楊敏偉等[17]研究顯示，與單純化療相比，信迪利單抗聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的總有效率更高，為78.95%，且可改善患者免疫功能。本研究采用卡瑞利珠單抗治療非小細胞肺癌患者，伴有中度或重度肝功能不全患者最好不要使用。

FAS參與機體組織細胞代謝所需的脂肪酸供應，當機體發生癌變時，FAS 水平顯著升高；TuM2-PK是一種新型的腫瘤標志物，可參與有氧糖酵解過程，促進腫瘤細胞生長，在非小細胞肺癌的診斷中具有較高的靈敏度及特異度[18-19]。非小細胞肺癌患者大多免疫抑制較強，T 淋巴細胞可反映機體免疫功能強弱[20]。本研究結果顯示，免疫組患者臨床療效優于化療組；治療后，兩組患者血清腫瘤標志物水平均降低，且免疫組較低；治療后，兩組患者免疫功能均改善，且免疫組較優；兩組患者不良反應總發生率相比無顯著差異。提示免疫檢查點抑制劑同步化療可顯著提高非小細胞肺癌患者的療效，改善患者免疫功能，且無明顯不良反應。

綜上所述，免疫檢查點抑制劑同步化療可顯著提高非小細胞肺癌患者的療效，改善患者免疫功能，且無明顯不良反應。