急性髓系白血病患者應用維奈克拉聯合去甲基化藥物治療的臨床效果

唐晶晶，包雯婷，宋蘇永

福州市第一總醫院血液科，福建福州 350009

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）為常見血液系統惡性腫瘤性疾病，患病群體多為老年人，發病率有逐年升高的趨勢[1]。一般此類患者的標準治療方案是誘導緩解治療、鞏固治療、維持治療，最為常見的治療藥物為阿扎胞苷，該藥屬于一種去甲基化藥物，作用在機體中，可以將S期細胞殺死，并具有直接性細胞毒性[2]。但是單獨使用一種藥物，其去甲基化持續時間較短，因此需要對患者施以維持治療，這樣往往會導致其機體無法耐受而產生多種不良反應，進而影響其治療效果[3]。基于此，需要聯合其他藥物共同治療。維奈克拉能夠抑制B細胞淋巴瘤因子2，與阿扎胞苷聯合用藥已經成為不耐受強誘導化療及老年AML患者的一線治療新標準[4]。為研究兩種藥物聯合的臨床價值，本文簡單隨機選取2021年1月—2022年12月福州市第一總醫院的60例急性髓系白血病患者為研究對象，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

簡單隨機選取因急性髓系白血病入本院接受治療的60例患者為研究對象，按隨機抽簽法分為對照組30例和觀察組30例。對照組男18例，女12例；年齡45～73歲，平均（65.25±2.62）歲。觀察組男17例，女13例；年齡46～75歲，平均（65.38±2.58）歲。結合年齡、體能、合并癥等預后因素分析，兩組患者均不適合進行強誘導化療。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究已經得到醫學倫理委員會通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：經診斷患有急性髓系白血病的初治患者；對研究詳情知曉，并簽署告知協議書；有正常認知。

排除標準：預估生存時間不足半年者；同時患有其他血液疾病者；同時存在傳染性病毒感染者；暫未明確分型者。

1.3 方法

對照組治療方案：應用阿扎胞苷注射液（國藥準字H20193278；規格:100 mg/瓶），以皮下注射方式給藥，每次75 mg/m2，1次/d，共7 d，1個療程為4周，總計治療8周。

觀察組治療方案：阿扎胞苷方法和對照組相同，增加維奈克拉（國藥準字HJ20200055；規格：100 mg/片），以口服方式給藥，首次100 mg，次日200 mg，從第3天開始400 mg，并維持該劑量，用藥1次/d，本組同樣連續治療8周。

1.4 觀察指標

臨床療效：在患者連續治療8周后對其近期臨床療效進行統計，具體包括完全緩解（骨髓原始細胞比率＜5%，各種體征及癥狀全部消失）、部分緩解（骨髓原始細胞比率≥5%且≤20%，各種體征及癥狀得到良好改善）、未緩解（上述情況都不符合），臨床總療效=完全緩解率+部分緩解率。

血液學指標：具體包括骨髓血原始細胞比率、白細胞計數、血小板計數，在治療前、治療8周后分別對其空腹外周血進行采集，然后借助型號為BC-5000的邁瑞五分類血球儀血液細胞分析儀測定后獲取。

實驗室指標：具體包括腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ，在治療前、治療8周后分別采集患者空腹狀態下的外周血5 mL，按照3 000 r/min的標準離心10 min，離心半徑為8 cm，指標測定方法為酶聯免疫吸附試驗。

不良反應發生率：觀察治療8周后不良反應發生情況，具體包括胃腸道不良反應、感染、血液學不良反應等。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（）表示，行t檢驗，計數資料用例數（n）和率（%）表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床總療效高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者血液學指標比較

治療前兩組患者血液學指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者骨髓原始細胞比率均有降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組患者其他血液學指標均有升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血液學指標比較()

表2 兩組患者血液學指標比較()

注：和同組治療前相比，*P＜0.05。

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）t值P值治療后（186.54±11.87）*（155.79±12.25）*9.873＜0.001骨髓原始細胞比率（%）治療前25.11±3.08 24.96±3.12 0.187 0.852治療后（8.25±1.32）*（15.20±3.84）*9.374＜0.001白細胞計數（×109/L）治療前2.12±0.41 2.09±0.46 0.266 0.790治療后（5.42±0.55）*（4.23±0.61）*7.935＜0.001血小板計數（×109/L）治療前68.49±9.36 70.08±9.14 0.665 0.508

2.3 兩組患者實驗室指標比較

治療前兩組患者實驗室指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者腫瘤壞死因子-α均有降低，觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組患者干擾素-γ均有升高，觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者實驗室指標比較[()，pg/mL]

表3 兩組患者實驗室指標比較[()，pg/mL]

注：和同組治療前相比，*P＜0.05。

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）t值P值干擾素-γ治療后（72.49±8.63）*（58.96±7.59）*6.448＜0.001腫瘤壞死因子-α治療前260.65±24.04 259.47±24.21 0.189 0.8504治療后（89.93±11.51）*（130.27±20.36）*9.447＜0.001治療前39.95±8.24 41.04±8.81 0.494 0.6225

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

觀察組出現2例胃腸道不良反應、1例感染、1例血液學不良反應，不良反應發生率為13.33%（4/30）；對照組出現1例胃腸道不良反應、2例感染；2例血液學不良反應，不良反應發生率為16.67%（5/30）。兩組患者不良反應發生率對比，差異無統計學意義（χ2=0.120，P＞0.05）。

3 討論

急性髓系白血病的臨床特征包括髓系干細胞、髓系祖細胞異常增殖及分化受阻、凋亡受抑等，屬于一種常見的血液系統惡性腫瘤疾病[5]。患病群體多為老年人，臨床主要是對患者采取強化治療及異體造血系統抑制治療方案，但是大部分患者受到年齡、身體健康狀況、合并基礎疾病等因素的影響，往往會使其臨床治療難度進一步增加[6]。

對于不耐受強誘導化療及老年AML患者，目前臨床一般會使用到去甲基化藥物對患者實施治療，并以阿扎胞苷最為多見，該藥為胞嘧啶核苷類似物的一種，作用在機體中，能夠將細胞DNA途徑有效阻斷，并有效抑制RNA復制進程，從而促進S期細胞凋亡[7]。雖然能夠起到一定的治療效果，但是單一用藥具有很大的局限性，且患者的癥狀無法長時間保持緩解狀態，因此有很多不足之處[8]。本研究中，觀察組增加使用維奈克拉，最終產生的治療效果更為理想。數據顯示：觀察組臨床總療效（86.33%）明顯高于對照組（56.67%）（P＜0.05）；本結果和陳濤等[9]研究中提到觀察組治療總有效率為78.79%高于對照組（54.55%）（P＜0.05）的結果一致。分析原因：維奈克拉是一種小分子B細胞淋巴瘤因子2抑制類藥物，能夠具有較為廣泛的抗腫瘤后活性，由于B細胞淋巴瘤因子2家族屬于調控線粒體細胞死亡信號、生存信號的關鍵因子，會將抗凋亡分子、促凋亡分子和效應蛋白之間產生作用，使內源性細胞凋亡通路得到調控[10]。因此將其聯合使用后，能夠對內源性細胞凋亡信號通路活性起到促進作用，致使惡性細胞快速凋亡[11]。同時，該藥還可以將靜止期白血病干細胞充分清除，因此在臨床中具有較高活性，對提升患者臨床療效具有重要作用[12]。同時，阿扎胞苷能夠對造血細胞分化起到促進作用，誘導細胞DNA去甲基化，使髓細胞白血病因子-1水平顯著降低，促使惡性腫瘤細胞凋亡速度也會顯著加快。不過由于髓細胞白血病因子-1屬于急性髓系白血病發病過程中的重要抗凋亡蛋白，因此很容易發生機體耐藥問題[13]。將其與維奈克拉聯合使用后，能夠誘導內源性細胞凋亡，且二者可形成協同作用，使髓細胞白血病因子-1含量顯著降低，進一步促進惡性細胞凋亡速度，進而減少惡性細胞對阿扎胞苷的耐藥性[14]。在本研究中，治療后兩組骨髓原始細胞測定結果均降低，其中觀察組數據相對更低（P＜0.05）；治療后兩組白細胞計數和血小板計數均升高，且觀察組更高（P＜0.05）。說明該方法更加有助于改善患者的血液學指標。其中骨髓原始細胞比率在臨床中主要是針對急性髓系白血病患者臨床療效進行反映的重要指標，未分化骨髓細胞是一種原始細胞，一般主要存在于骨髓內，如果其指標超出20%，則往往會使患者機體造血功能發生改變，進而確診為急性白血病[15]。同時，由于急性髓系白血病患者往往會有白細胞和血小板計數異常的情況，因此也可通過這兩項指標來評價患者的治療效果。通過采取聯合用藥的治療方案，維奈克拉的惡性細胞凋亡作用能夠在短時間內起效，原始細胞數量得以降低，并將臨床治療活性進一步提升。在本研究中，觀察組治療后腫瘤壞死因子-α顯著較對照組更低，干擾素-γ顯著較對照組更高（P＜0.05）。由此能夠看出，在使用兩種藥物聯合治療以后，可以形成更為理想的抗炎效果。主要因為維奈克拉能夠使線粒體細胞外膜通透性發生變化，增加半胱天冬酶活性，有效調控基因因子釋放炎癥因子的進程，進而降低患者機體血清炎癥因子水平。二者聯合使用，能夠使患者機體中的活性氧有效提升，從而形成更好的抗炎效果。另外對比二者不良反應發生率，差異無統計學意義（P＞0.05），進一步看出聯合用藥不會提升患者機體不良反應，具備良好的用藥安全性。

綜上所述，通過維奈克拉與去甲基化藥物聯合治療，能夠顯著提升急性髓系白血病患者的臨床總療效，更好地改善各種臨床指標，且不會增加不良反應，因此具有較好的治療安全性。