作用于糖尿病效應靶點的中藥及活性成分研究進展

方鵬霞,武曉玉,2,3,4,5,段文達,2,3,4,5*,趙 磊,2,3,4,5*

1甘肅中醫(yī)藥大學藥學院;2西北中藏藥省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心;3甘肅省高校中(藏)藥化學與質(zhì)量研究省級重點實驗室;4甘肅省道地藥材質(zhì)量標準化研究與推廣工程實驗室;5隴藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新研究院,蘭州 730000

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種由于胰島素作用缺陷或分泌不足所導致的代謝性紊亂疾病,并以高血糖為主要特征[1],其中2型糖尿病占90%～95%[2]。根據(jù)2021年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新數(shù)據(jù),全球DM人數(shù)達5.37億,預計2045年將突破7.83億(12.2%),我國預計2045年將超過1.75億[3]。DM已成為繼腫瘤、心血管疾病之后,世界上第三大嚴重危害人類健康的慢性疾病[4],因高血糖導致的各種急、慢性并發(fā)癥,會造成人體組織、器官等損害,因此,迫切需要對其采取積極措施來進行早期的預防和治療。

目前,臨床上尚未報道能徹底根治DM的藥物,臨床用于控制血糖的西藥種類頗多,有胰島素及其類似物、磺酰脲類、雙胍類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑、胰高血糖素樣多肽-1受體激動劑等,雖能起到快速有效控糖的作用,但長期使用易引起低血糖、胃腸道反應、心血管疾病等一系列問題[5]。隨著中藥及有效成分的篩選以及藥理作用的研究,中藥多成分、多靶點的作用特點不斷被揭示,展現(xiàn)了其在DM的治療中療效溫和、毒副作用小、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢,同時也可防治DM各種并發(fā)癥的發(fā)生[6]。近年來,治療DM的新藥研發(fā)多基于效應靶點,主要包括α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)、葡萄糖激酶(glucokinase,GK)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase1B,PTP1B)、醛糖還原酶(aldose reductase,AR)、過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators activated receptor,PPAR)、腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)通路、ATP敏感性鉀(ATP-sensitive potassium channel,KATP)通路等,針對這些特定靶點及通路篩選治療DM的中藥及其活性成分,一方面可以提高藥物作用的選擇性,降低或減少毒副作用;同時還可以闡釋活性成分的作用機制,也為進一步開發(fā)利用中藥提供可借鑒的方法和思路。因此,本文將中藥及活性成分作用于DM效應靶點及通路的國內(nèi)外相關文獻進行整理與總結,以期為中藥治療DM及其并發(fā)癥研究提供參考。

1 網(wǎng)絡藥理學與糖尿病靶點

本課題組通過GeneCards、TTD、DrugBank、DisGeNET等數(shù)據(jù)庫篩選DM的相關靶點,發(fā)現(xiàn)胰島素(INS)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素6(IL6)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARG)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)、DPP-4等靶點與DM的聯(lián)系較為密切(見圖1),篩選獲得作用于靶點的成分有槲皮素、小檗堿、兒茶素、大黃素、黃芩苷等,主要來自于大黃、虎杖、黃連、黃芩、丹參等中藥,相關研究表明這些中藥及化學成分具有治療DM的作用。

圖1 DM核心靶點Fig.1 The core targets of DM

網(wǎng)絡藥理學研究目前在中藥治療DM方面應用廣泛,這是一種全新的研究模式,基于“中藥-疾病-靶點”多層次網(wǎng)絡的構建,進行中藥與疾病間相關性研究[7]。蒼術-玄參藥對通過PTGS2、DPP-4、PTGS1、NR3C2等靶點,脂肪細胞脂解調(diào)控、PPAR、胰島素抵抗、AMPK等信號通路治療T2DM[8]。黃芩-黃連中的活性成分主要通過DPP-4、PPARG、IL6、PPARD、TNF等靶點調(diào)節(jié)炎癥細胞因子、作用于胰島素受體協(xié)同治療T2DM[9]。枇杷葉中槲皮素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、山柰酚等活性成分通過MAPK、PI3K-Akt、AMPK等信號通路,達到治療DM的作用[10]。異槲皮苷可能通過抑制PTP1B調(diào)控PI3K/Akt信號通路因子活性改善胰島素抵抗[11]。

2 作用于糖尿病效應靶點的中藥及活性成分

2.1 抑制α-淀粉酶的中藥及活性成分

α-淀粉酶是淀粉消化過程中的一種關鍵酶,抑制α-淀粉酶活性,可有效控制餐后血糖的升高[12]。抑制α-淀粉酶活性的中藥及成分見表1。

表1 抑制α-淀粉酶活性的中藥及成分Table 1 Chinese medicines and ingredients that inhibit α-amylase activity

2.2 抑制α-葡萄糖苷酶的中藥及活性成分

α-葡萄糖苷酶是調(diào)節(jié)餐后血糖水平的關鍵酶,通過抑制酶的活性使小腸上部吸收碳水化合物功能下降,延緩葡萄糖吸收,從而降低餐后血糖,因此,也是治療DM的靶點之一[19]。抑制α-葡萄糖苷酶活性的相關中藥及成分見表2。

表2 抑制α-葡萄糖苷酶活性的中藥及成分Table 2 Chinese medicines and ingredients that inhibit α-glucosidase activity

2.3 雙重抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的中藥及活性成分

還有許多中藥及化學成分對α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性均有抑制作用(見表3)。

表3 抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性的中藥及成分Table 3 Chinese medicines and ingredients that inhibit α-amylase and α-glucosidase activity

2.4 作用于DPP-4的中藥及活性成分

DPP-4作為體內(nèi)外促使GLP-1和葡萄糖依賴促胰島素多肽降解失活的關鍵酶之一,通過在其NH2末端裂解使基質(zhì)細胞衍生因子1失活[41,42],DPP-4 抑制劑通過延長GLP-1、GIP的半衰期并提高其生物活性,抑制α細胞分泌、調(diào)節(jié)β細胞分泌胰島素,起到調(diào)節(jié)機體血糖的效果[43]。作用于DPP-4的中藥及化學成分見表4。

表4 作用于DPP-4的中藥及化學成分Table 4 Chinese medicines and chemical compositions acting on DPP-4

2.5 作用于其他靶點的中藥及活性成分

GK在胰腺β細胞中,它通過控制葡萄糖刺激的胰島素分泌發(fā)揮主要作用,在肝細胞中,它控制碳水化合物的代謝,在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起重要作用[49];SGLT2表達于近端腎小管,阻斷約90%葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄,降低血糖[50],對DM腎病具有防治作用;AR抑制劑通過抑制AR的活性而減少山梨醇的蓄積,預防和延緩糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[51];MMP降解細胞外基質(zhì),調(diào)節(jié)細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡[52];PTP1B與受體型激酶相互作用,使其去磷酸化而失活,終止糖脂代謝,抑制胰島α細胞釋放胰高血糖素,減少肝糖原合成,刺激胰島β細胞分泌胰島素,促進胰島β細胞增殖分化,抑制其凋亡,可延緩胃排空,調(diào)控血糖,從而發(fā)揮調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)等作用[53];PPARγ可調(diào)節(jié)脂質(zhì)和碳水化合物的代謝,從而保持能量儲存和能量消耗之間的平衡[54],作用于這些靶點的中藥及化學成分見表5。

另外,近兩年研究證明了許多靶點可以有效治療DM,如胃腸激素肽(peptide tyrosine tyrosine,PYY)能通過某種途徑抑制胰島β細胞發(fā)揮作用,當有選擇地消除PYY后,機體會出現(xiàn)高血糖現(xiàn)象,胰島素分泌也受到影響[68];糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)作為一種涉及體內(nèi)多種細胞信號轉導途徑的蛋白激酶,多糖類成分可通過這一蛋白激酶治療DM,其可行性逐步得到證實[69];生長分化因子15(growth differentiation factor15,GDF15)可能是1型糖尿病治療的潛在靶點,可使其發(fā)病率降低53%,通過補充GDF-15可以保護β細胞并預防1型糖尿病小鼠發(fā)作,炎性細胞因子可以導致GDF-15的mRNA翻譯受到抑制[70];蛋白酪氨酸磷酸酶2(src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)抑制劑可以改善DM模型小鼠胰島素敏感性,減輕代謝炎癥,降糖效果與羅格列酮相當[71]。

3 作用于通路的中藥及活性成分

3.1 AMPK通路

AMPK通路是胰島素信號轉導的重要通路,是一種參與調(diào)節(jié)細胞機體能量代謝、信號轉導的蛋白激酶,廣泛存在于肝臟、骨骼肌和脂肪組織中[72]。

大黃黃連瀉心湯調(diào)節(jié)AMPK信號通路,通過激活AMPKα,上調(diào)PGC-1α、GLUT4的表達,改善T2DM大鼠骨骼肌IR[73]。藍刺頭黃酮可通過調(diào)節(jié)相關AMPK信號通路基因及蛋白的調(diào)控而改善T2DM模型小鼠胰島素抵抗[74]。野木瓜三萜皂苷提取物能通過激活AMPK信號通路,增強其對胰島素的敏感性[75]。白刺花黃酮提取物激活AMPK,并顯著增加T2DM小鼠肌肉、脂肪和肝臟組織中的GLUT4表達,促進葡萄糖的利用[76]。

3.2 KATP通路

KATP通路是葡萄糖穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)器,可以通過響應血漿葡萄糖水平的波動來調(diào)節(jié)胰島素分泌[77]。長春花生物堿可通過抑制KV2.1通道,降低K+向外的電壓依賴性電流,促進胰島素分泌[78]。黃芩素通過關閉KATP通路,減小KATP電流,同時抑制Kv電流的作用,提高Ca2+濃度,促進胰島素分泌[79]。青龍?zhí)偬崛∥锟梢酝ㄟ^縮短小鼠胰島β細胞膜的KATP通路開放時間,顯著抑制KATP通路電流,從而促進胰島β細胞分泌胰島素[80]。苦參素通過抑制電壓門控性鉀通路,延長了動作電位時程,促進了胰島素分泌[81]。

3.3 其他信號通路

光甘草定通過抑制IR-HepG2細胞的ERK/IRS-1通路、激活PI3K/Akt信號通路,促進GLUT4向質(zhì)膜的易位,提高該細胞對葡萄糖的攝取量[82]。柚皮素能通過PI3K/Akt信號通路提高DM大小鼠的胰島素分泌水平,改善胰島素抵抗[83]。黃芩-黃連藥對可改善IGR大鼠胰島素抵抗,與其調(diào)控大鼠胰腺STR信號通路有關[84]。

還有一些中藥及活性成分可以通過調(diào)節(jié)胰島素分泌達到降糖效果,如葛根芩連湯可調(diào)節(jié)胰島素受體(insulin receptor,InsR)表達,增加肝細胞膜InsR數(shù)量,降低患者炎癥因子水平[85];大黃黃連瀉心湯降低血糖血脂與胰島素水平,改善胰島素抵抗[86]。人參皂苷Rh4可以改善T2DM大鼠胰島β細胞功能,促進胰島素分泌。綠原酸能顯著降低db/db糖尿病小鼠的體重、脂肪組織和肝臟重量,顯著降低小鼠血液中葡萄糖濃度,提高了葡萄糖耐受性和胰島素敏感性[87]。紫花前胡醇提物能夠下調(diào)IR-HepG2細胞中PTP1B的表達,增強胰島素敏感度改善細胞的胰島素抵抗[88]。

4 結語與展望

本文對α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、DPP-4、GK、PTP1B、SGLT2、PPAR等效應靶點治療DM的中藥及活性成分進行整理與總結,發(fā)現(xiàn)不同天然產(chǎn)物化學結構迥異,其可通過競爭性、非競爭性和混合型等不同方式抑制或激活效應靶點,其藥效活性也具有差異性。

通過綜述國內(nèi)外相關領域研究成果發(fā)現(xiàn),中藥含有多種生物堿類、黃酮類、萜類和多糖類等降糖活性成分,通過作用于酶、受體、離子通道等調(diào)節(jié)胰島素分泌,增強胰島素敏感性,治療DM,因其降糖機制協(xié)同互補,減毒增效,相比目前臨床使用的化學藥物,作用更加溫和、安全,因此,從天然產(chǎn)物中獲得作用于效應靶點的活性成分成為國內(nèi)DM創(chuàng)新藥物研發(fā)的重點。

目前,中藥治療DM的研究已獲得了一定的研究進展,但仍處于探索階段,今后我們可針對這些問題做深入探索:治療DM的許多單味中藥及活性成分的研究僅作用于某單靶點,未能全面闡述中藥多靶點多途徑治療疾病的優(yōu)勢,且具體作用機制還有待完善。研究發(fā)現(xiàn)炎癥引起的免疫反應,會引發(fā)胰島素抵抗,進而導致DM的發(fā)生,進一步闡明炎癥的發(fā)生及引起胰島素抵抗的機制,可以為DM的治療提供有效手段。中藥復方所含成分復雜、作用靶點多、作用機制難以闡釋等因素使其研究難度增加,治療DM研究多基于單味中藥提取物及其活性成分的基礎性體外實驗。因此,在今后的工作中可以將中藥復方及其成分治療DM的研究作為主要任務。此外,中藥及活性成分還可通過效應靶點調(diào)節(jié)相關信號通路來治療DM,綜合各種現(xiàn)代科學技術深入探討“成分-疾病-靶點-通路”之間的關系,將為進一步研發(fā)更好的治療DM的中藥提供依據(jù)。

相信隨著科技的發(fā)展和研究的深入,中藥治療DM的作用機制將會更加清晰明確,并將會挖掘出更多治療DM的安全、高效的天然藥物和活性成分。