易黃湯聯合保婦康栓對HR-HPV持續感染患者中醫證候及免疫因子的影響

孫淑梅 賈 丹 宋清霞 孫鳳丹

（南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院婦科，江蘇 蘇州，215000）

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是常見的女性下生殖道感染，在我國HPV 感染率較高，約80%以上的婦女感染過HPV 中一種或多種亞型。HPV 感染可引起人類的一系列疾病，不但可引起良性疾病，還可以誘發惡性腫瘤[1-2]。宮頸HPV 感染根據其表現主要見于“帶下量多”等病癥，屬中醫婦科學 “帶下病”“赤白帶”等范疇，病機主要是脾虛濕蘊化熱，下注損傷任帶二脈，任脈失固，帶脈失約，引起局部帶下量多，常伴有胸悶納呆等脾虛所致的內濕癥狀。如果HPV 持續感染，不加以干預則易進展為宮頸上皮內瘤變，最終導致宮頸癌，即早期失治，濕熱之邪釀濕蘊熱為毒，正虛邪盛，日久結局不良。這一病變過程中，早期“脾虛濕熱下注”是關鍵，中醫藥治療帶下病具有良好的臨床療效，近年來運用中醫藥方法治療HPV 感染相關帶下病取得了較好效果[3-5]。本課題組擬在感受濕熱之邪早期健脾化濕、清熱止帶，干預其進展，旨在探討易黃湯聯合保婦康栓對宮頸HR-HPV 持續感染患者中醫證候及免疫學細胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年7 月—2022 年8 月就診于蘇州市中醫醫院婦科門診，經診治為HR-HPV 持續感染伴慢性宮頸炎的56 例患者作為研究對象，依據隨機數表法將其分為治療組和對照組，每組28 例。治療組患者平均年齡（33.25±7.59）歲，平均病程（17.82±3.81）個月。對照組患者平均年齡（33.36±6.71）歲，平均病程（18.07±3.39）個月。兩組患者的年齡、病程比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究患者及其家屬均簽署了知情同意書。此次研究獲得蘇州市中醫醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準[6]

西醫：參照謝幸等[7]主編的第9 版《婦產科學》中慢性宮頸炎合并HPV 感染的診斷標準：①臨床表現。多無癥狀，一部分患者可有反復發作的淡黃色或膿性陰道分泌物，量多，常伴外陰瘙癢或不適，或為同房后出血，月經間期少量陰道出血；②婦科檢查?？梢妼m頸息肉或宮頸肥大，宮頸口見黃色膿性分泌物，宮頸糜爛樣改變伴有子宮頸局部充血、水腫，或觸血陽性；③輔助檢查。a.HPV 持續感染：首次篩查結果陽性，12 個月后重復篩查的結果仍為陽性者；b.陰道鏡病理: 確診為慢性宮頸炎者。

中醫：參照談勇[8]主編的《中醫婦科學》脾虛濕熱型帶下病的中醫證候診斷標準。主癥：帶下量多，色黃或呈膿性，氣味臭穢。兼癥：①外陰瘙癢或陰中灼熱；②小腹作痛；③口干苦而膩；④胸悶納呆；⑤小便黃少；⑥大便黏滯難解。舌苔脈象：舌淡，苔白或黃或膩，脈滑數。證候診斷應具備主癥中的帶下量多，且兼癥需具備兩項及以上，并結合舌脈。

1.3 納入與排除標準

納入標準：①年齡在20～45 歲，月經周期正常，有性生活史；②符合中、西醫診斷標準；③未同時參與其他臨床試驗。

排除標準：①陰道鏡下宮頸多點活檢+頸管搔刮后，病理提示為宮頸上皮內瘤變及以上級別者；②下生殖道急性炎性反應期；③妊娠期及哺乳者，或近期有生育計劃；④有嚴重的心血管、消化系統等疾??；⑤無法合作的精神疾病，如焦慮、抑郁等患者；⑥對治療過程中需使用的藥物過敏者。

剔除標準：①符合納入標準，但依從性差，治療期間不遵醫囑；②在治療過程中要求退出臨床研究者；③出現過敏反應或嚴重不良事件者；④治療前后臨床病歷資料不完整、無法判定療效及安全性者。

1.4 方法

對照組采用保婦康栓（生產企業：海南碧凱藥業，國藥準字Z46020058，規格：每粒1.74 g×12 粒）治療。用法：塞陰，清洗外陰后，將保婦康栓納入陰道深部。經凈后3 d 外用藥物，每晚一粒，使用3 個月經周期。經期停用。

治療組采用保婦康栓外用的基礎上加易黃湯口服，易黃湯處方：炒芡實30 g，炒山藥30 g，白果10 g，車前子（包煎）9 g，黃柏6 g。服法：1 劑/d（經期前14 d 口服，經期停用），水煎，早晚分服，每月連續14 d，共服3 個月。

1 個月為1 個療程，臨床治療3 個療程，觀察中醫證候積分、陰道微生態變化、免疫因子表達，停藥3 月后復查HPV及TCT，治療期間囑患者禁止性生活。

1.5 觀察指標

①中醫證候積分。比較治療前后兩組患者的中醫癥候積分，包括主癥及兼癥共八項，每項根據輕中重程度的不同分別計1、3、5 分，無癥狀計0 分，舌脈各計1 分。②陰道微生態變化。從陰道內清潔度、過氧化氫酶、乳桿菌優勢菌群三方面評估。③HR-HPV 轉陰情況。采用第2 代基因雜交捕捉技術檢測，觀察HPV 轉陰情況。④免疫因子的表達。取兩組患者的血清，采用ELISA 法檢測其中IFN-γ 和IL-4 的表達水平。⑤安全性指標。監測患者治療前后的肝腎功能等指標。

1.6 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據，計數資料采用頻數和百分比[n（%）]表示，結果行χ2檢驗；計量資料采用（±s）表示，結果行t 檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組中醫證候積分比較

治療前，兩組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的中醫證候積分均低于治療前，且治療組的積分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組中醫證候積分比較 （±s，分）

表1 兩組中醫證候積分比較 （±s，分）

組別 例數 治療前 治療后 t P治療組 28 17.89±4.65 3.93±1.05 18.758 <0.001對照組 28 19.07±3.95 10.07±1.78 12.162 <0.001 t 1.022 15.701 P 0.311 <0.001

2.2 兩組陰道微生態檢測比較

治療后兩組患者陰道微生態檢測結果比較，差異無統計學意義（P>0.05 ），見表2。

表2 兩組陰道微生態檢測比較 [n（%）]

2.3 兩組HR-HPV 轉陰情況比較

治療組宮頸HPV 轉陰率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組HR-HPV 轉陰情況比較 [n（%）]

2.4 兩組患者治療前后外周血免疫因子水平比較

IFN-γ 水平治療后高于治療前，IL-4 水平治療后低于治療前，兩種免疫因子治療前后比較，差異有統計學意義（P<0.05），且治療組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4、表5。

表4 兩組患者治療前后外周血免疫因子IFN-γ 變化 （±s）

表4 兩組患者治療前后外周血免疫因子IFN-γ 變化 （±s）

組別 例數 治療前 治療后 t P治療組 28 81.89±2.82 99.54±3.12 -22.132 <0.001對照組 28 82.18±2.73 93.46±1.97 -15.800 <0.001 t-0.385 8.703 P 0.702 <0.001

表5 兩組患者治療前后外周血免疫因子IL-4 變化 （±s）

表5 兩組患者治療前后外周血免疫因子IL-4 變化 （±s）

組別 例數 治療前 治療后 t P治療組 28 101.50±6.63 74.00±2.42 21.060 <0.001對照組 28 101.04±5.02 81.07±1.61 20.444 <0.001 t 0.295 -12.881 P 0.769 <0.001

2.5 兩組安全性指標比較

兩組患者無出現明顯惡心、腹瀉等不良反應，監測肝腎功能指標均正常。

3 討論

治療HPV 感染目前仍是難題，尚沒有療效確切的藥物，局部免疫反應在清除HPV 及阻斷宮頸病變的進展中起著非常重要的作用[9]。研究表明，在HPV 致慢性宮頸炎階段對其發病情況進行研究對疾病的進展具有重要意義[10-11]。因此，有必要在早期對HPV 合并宮頸炎的患者進行干預，本病主要是機體后天脾虛，內濕與外濕搏結，虛實夾雜，致綿延難愈，“清熱祛濕，健脾益氣”為其主要治法，祛邪扶正兼顧，最終達到邪去正安之效。易黃湯為傅青主創制主治帶下癥，其以奇經及肝脾腎三臟立論，方中山藥、芡實用量較重，起補脾益腎，固澀止帶之效，共為君藥，白果引藥入任脈，收澀止帶，補益肺腎為臣藥，黃柏清腎中虛火而解任脈之熱，車前子既取其清熱利濕，入肝經亦可疏肝，解肝木克脾土之濕，兩者均為佐藥。諸藥合用，達補澀清利之效。保婦康栓的主要成分是莪術油和冰片等，具有行氣破瘀、生肌止痛的功效，對高危型HPV 感染患者具有良好的抗菌消炎效果，不良反應較少，并能有效增強機體免疫力，其現代藥理機制可能是通過抑制HPV16-E6、E7 致癌蛋白表達而抑制腫瘤細胞生長，聯合保婦康栓局部用藥，同時能增強機體清熱利濕，抗病毒的作用，使得帶下自愈[12]。

本研究對56 例宮頸炎合并HR-HPV 感染患者應用了易黃湯及保婦康栓治療，結果顯示，兩組治療后的帶下量色質及外陰瘙癢等臨床癥狀積分較治療前明顯好轉，治療組臨床積分改善較對照組更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。表明易黃湯聯合保婦康栓治療脾虛濕熱宮頸病毒感染患者有較好的臨床療效，且治療過程中未發生不良反應，說明本方案安全可靠。另一方面，治療后兩組患者的陰道微生態檢測結果都較治療前改善，但兩組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。說明在改善陰道局部環境方面，隨訪期間單獨使用保婦康栓即可達到療效，外用藥局部攻邪，而易黃湯口服可能更側重全身狀態的改變，二者聯用內外兼治，扶正祛邪，以治病求本，從而改善患者全身癥狀，中醫臨床證候療效顯著。乳酸桿菌以及上皮黏膜屏障的成分為抵御需氧性陰道炎相關的入侵病原體，如細菌、病毒、真菌等提供了有效的一線防御，BV 與HPV 等獲得性傳播感染的風險增加有關[13]。細菌學研究表明，陰道微生態是影響HPV 持續感染的因素，體內的雌激素水平、陰道PH 值、陰道乳酸桿菌在維持陰道平衡中起重要作用[14]。本文的研究結果表明，陰道局部用藥能夠明顯提高乳酸桿菌的含量，改善清潔度、降低H2Q2陽性率，促進HPV 轉陰。在HPV 轉陰方面，治療組HPV 轉陰25 例，對照組HPV 轉陰18 例，治療組的HPV 轉陰率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。直接說明了易黃湯聯合保婦康栓不僅能通過增強機體自身免疫力祛邪，同時又具有抗病毒作用，促進HPV 轉陰。

現代實驗研究顯示，易黃湯具有抗炎、調節免疫等作用，但其具體臨床療效及免疫機制尚不明確[15]。本文研究結果顯示，IFN-γ 水平治療后高于治療前，IL-4 水平治療后低于治療前，兩種免疫因子治療前后比較，差異有統計學意義（P<0.05），且治療組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。進一步說明全身免疫失衡是 HR-HPV 持續感染、宮頸病變進展的危險因素。在機體細胞免疫應答過程中，主要通過輔助性T 細胞和調節性T 細胞發揮作用，當人體受到微生物感染、外界創傷等應激反應時，Th1/Th2 的動態平衡即被打破，抑炎因子增加[16]。現代研究表明，INF 是抗病毒感染和復制的重要細胞因子。Th1 細胞產生的TNF-α、IFN-γ等促炎因子參與炎性反應以及細胞毒相關的免疫應答[17-18]；IL-4、IL-6 和IL-10 等抑炎因子由Th2 細胞產生，通過刺激B 淋巴細胞增殖分化、產生抗體，從而參與體液免疫應答[19]。IFN-γ 及IL-4 對HPV 感染具有較高的診斷價值，且三者之間存在明顯相關性，可廣泛用于宮頸炎合并HPV 感染患者的早期診斷和篩查[20]。本文研究結果也進一步證實了IFN-γ和IL-4 可以作為代表因子參與HPV 感染的早期炎性反應改變，進一步反映免疫的平衡變化。

綜上所述，易黃湯聯合保婦康栓治療脾虛濕熱型慢性宮頸炎伴HR-HPV 持續感染的臨床療效顯著，在改善患者的中醫證候、調節陰道微生態、促進HR-HPV 轉陰方面具有優勢，也說明了易黃湯口服改善機體自身免疫力的同時，能增強保婦康栓局部抗病毒能力，值得臨床推廣。