高劑量蘭索拉唑聯合阿莫西林二聯療法治療幽門螺桿菌的療效及安全性分析

楊秀娟 劉永貴

（德宏州人民醫院消化內科，云南 德宏傣族景頗族自治州，678400）

幽門螺桿菌主要感染部位為胃部及十二指腸球部，其可導致消化不良、消化性潰瘍、胃惡性腫瘤等疾病，且幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹、特發性血小板減少性紫癜、不明原因缺鐵性貧血也有密切關聯，會對患者造成極大的疾病負擔，故根除幽門螺桿菌感染，對于預防疾病發生、緩解胃腸疾病均有重要意義[1]。需要注意的是，以質子泵抑制劑為基礎的聯合治療方案對幽門螺桿菌的根除率逐漸降低，一是由于抗生素的應用導致耐藥性增加，二是質子泵抑制劑的抑酸作用不理想，胃部低pH環境會加速抗生素溶解，降低藥物利用率，無法有效發揮抗生素的殺菌作用[2]。轉錄組學的研究報道指出，幽門螺桿菌在中性pH 環境下，細胞分裂與細胞壁合成的基因轉錄相比酸性pH（pH 4.5）明顯升高，通過抑制胃酸可以使幽門螺桿菌處于生長活躍期，提高抗生素根除效果，因此通過加大質子泵抑制劑劑量以提高抑酸作用在根除幽門螺桿菌治療中尤為重要[3]。本研究即提出高劑量蘭索拉唑聯合阿莫西林二聯療法，并以德宏州人民醫院收治的幽門螺桿菌感染患者為例開展對照試驗，旨在明確不同劑量質子泵抑制劑的療效及安全性，現有匯報見下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2022 年1 月—2023 年1 月德宏州人民醫院收治的96例幽門螺桿菌感染患者納入研究，采用單雙號法分為對照組和研究組，每組48 例。兩組性別比例、年齡、病程、疾病類型等一般資料比較，差異無統計意義（P>0.05），具有可比性，見表1。患者及家屬對研究方案、治療風險均知情且簽署知情同意書。本研究經由德宏州人民醫院醫學倫理委員會批準通過。

表1 兩組基線資料比較 [n（%）/（±s）]

表1 兩組基線資料比較 [n（%）/（±s）]

組別 例數 性別 年齡（歲） 病程（年） 疾病類型男女慢性活動性胃炎 胃潰瘍 十二指腸潰瘍研究組 48 29（60.42） 19（39.58） 41.62±4.70 5.36±0.59 10（41.30） 23（34.78） 15（41.30）對照組 48 26（54.17） 22（45.83） 41.98±4.34 5.51±0.75 8（37.78） 26（35.56） 14（37.78）χ2/t 0.383 0.390 1.089 0.440 P 0.536 0.698 0.279 0.802

1.2 納入與排除標準

納入標準： ①胃鏡活檢胃黏膜快速尿素酶試驗、13C 呼氣試驗結果符合《2022 中國幽門螺桿菌感染治療指南》[4]中幽門螺桿菌感染的診斷標準；②既往未行正規治療且依從性良好。

排除標準： ①存在嚴重心、肝、肺、腎等器質性病變；②存在惡性腫瘤、嚴重貧血、多器官功能障礙；③有消化道手術史；④存在智力、聽力、視力、意識障礙影響結果評估； ⑤入組前4 周內有鉍劑、H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑、抗生素使用史；⑥住院時間<48 h；⑦對蘭索拉唑、阿莫西林成分不耐受；⑧有精神疾病史、家族遺傳病史；⑨病歷資料或隨訪記錄殘缺。

終止標準：①患者主動要求退出研究；②依從性不佳，無法按照醫囑完成治療；③治療期間出現其他疾病干擾研究結果；④治療期間出現未知或嚴重的藥物不良反應。

1.3 方法

對照組采用常規四聯方案（蘭索拉唑+枸櫞酸鉍鉀+阿莫西林+甲硝唑）治療，蘭索拉唑腸溶片（生產企業：揚子江藥業有限公司，國藥準字H20065186），30 mg/次，2 次/d；阿莫西林分散片（生產企業：湖南科倫有限公司生產，國藥準字H43022211），1 g/次，2 次/d；枸櫞酸鉍鉀片（生產企業：石家莊華諾制藥股份有限公司，國藥準字H20043817），0.6 g/次，2 次/d；甲硝唑片（生產企業：湖北美寶藥業股份有限公司，國藥準字H42020752），0.4 g/次，3 次/d，連續口服14 d。

研究組采用高劑量蘭索拉唑聯合阿莫西林二聯療法治療，蘭索拉唑和阿莫西林同對照組，蘭索拉唑30 mg/次，4 次/d，分別于三餐后及入睡前用藥，用藥間隔>4 h；阿莫西林0.75 g/次，4 次/d，連續口服14 d。

1.4 觀察指標

①采用意向性分析（ITT 分析）和符合方案分析（PP 分析）兩種方法評估療效，其中意向性分析是對所有具有有效試驗結果的受試者數據進行分析，除了包含在試驗終點的結果分析中之外，還應包括經隨機化分配的受試者因某些原因在接受一段時間試驗而中止者，或者轉移到另一種處理的受試者。符合方案分析是對符合試驗方案、依從性好且完成試驗過程的受試者進行分析[5]。幽門螺桿菌感染根除率：兩組均規律口服藥物14 d，停藥1 個月后復查13C 呼氣試驗，禁食4 h，漱口后采集第1 次呼氣樣本，口服75 mg13C 尿素膠囊，計時30 min 后采集第2 次呼氣樣本，使用質譜儀分析超級準值，超級準值≥4 dpm/mmol 則為陽性，反之為陰性。陽性判定為幽門螺桿菌未根除，陰性判定為幽門螺桿菌根除，統計幽門螺桿菌根除率。幽門螺桿菌根除率= 幽門螺桿菌根除例數/總例數×100%。②癥狀緩解率：于治療前和停藥1 個月后對患者胃腸道癥狀嚴重程度進行評分，無癥狀為0 分，癥狀輕微不影響日常生活工作，每周癥狀發生次數<3 次，計1 分；癥狀較重，對日常生活工作有影響，每周癥狀發生次數3～5次，計2 分；癥狀嚴重且持續，嚴重影響日常生活工作，每周癥狀發生次數>5 次，計3 分。癥狀緩解率評估標準[6]：顯效，治療后評分較治療前降低80%及以上；有效，治療后評分較治療前降低50%～79%；無效，治療后評分較治療前降低不足50%；癥狀緩解率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。③安全性：治療期間，通過電話、微信等方式對兩組進行隨訪，調查用藥情況及腹瀉、惡心嘔吐、皮疹、腹脹腹痛等不良反應發生情況，描述不良反應是否與所用藥物相關，若為藥物引發的不良反應，根據最明顯的一種不良反應進行統計，若出現未知或嚴重不良反應，需立即停藥并處理。不良反應發生率=（腹瀉+惡心嘔吐+皮疹+腹脹腹痛）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

數據納入SPSS 19.0 軟件分析，計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗；計量資料以 （±s）表示，行t 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組幽門螺桿菌根除率比較

研究組2 例失訪，完成46 例；對照組2 例因依從性差退出，1 例失訪，完成45 例。按意向性分析（ITT 分析），研究組幽門螺桿菌根除率較對照組高，差異有統計學意義（P<0.05）。按符合方案分析（PP 分析），研究組幽門螺桿菌根除率仍較對照組高，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組幽門螺桿菌根除率比較 [n（%）]

2.2 兩組癥狀緩解率比較

按符合方案分析，兩組癥狀緩解率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組癥狀緩解率比較 [n（%）]

2.3 兩組不良反應發生率比較

兩組腹瀉、惡心嘔吐、皮疹、腹脹腹痛等不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較 [n（%）]

3 討論

幽門螺桿菌感染可導致慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、胃癌等消化道疾病，且在慢性胃炎向胃癌的演變路徑中，幽門螺桿菌感染也起到先導作用[7]。根除幽門螺桿菌感染是防治胃病發生與發展的關鍵，相關共識均指出，無論患者有無癥狀或有無并發癥，幽門螺桿菌感染均是一種感染性疾病，無癥狀感染者同樣應該是根除對象[8]。目前根除幽門螺桿菌的方案眾多，但只有少數方案根除率高，且不良作用少，基于質子泵抑制劑的聯合治療方法屬于臨床一線治療方案[9]。最新診療指南對于初次幽門螺桿菌感染和再次根除治療的患者均推薦鉍劑四聯療法（強推薦）[4]。但該方法幽門螺門菌根除失敗率較高，其原因與幽門螺桿菌耐藥、幽門螺桿菌定植在胃底和竇體交界處不易清除、用藥依從性差、治療不規范等因素有關，其中幽門螺桿菌耐藥逐年上升是導致根除失敗的主要原因[10]。基于此，我國最新指南也建議使用質子泵抑制劑聯合阿莫西林高劑量二連療法治療（弱推薦）。

質子泵抑制劑聯合阿莫西林高劑量二連療法治療對抑酸強度的要求更高，在諸多抗生素藥物中，阿莫西林則屬于青霉素屬抗生素，其可以抑制病菌黏肽酶活性，使細胞壁膨脹、裂解，從而殺滅病原菌，該藥物有廣譜抗菌作用，聯合質子泵抑制劑可以提高幽門螺桿菌根除率[11]。質子泵抑制劑的選擇方面，則推薦使用蘭索拉唑。蘭索拉唑是近年使用頻繁的第二代質子泵抑制劑，其作用于胃壁細胞H+/K+-ATP 酶系統，通過特異性抑制作用阻斷胃壁細胞分泌胃酸，從而降低胃pH 值，減輕胃酸對胃黏膜的損傷與刺激，且其可以減輕炎性浸潤，降低炎性因子水平，促進炎性反應消退與黏膜修復[12]。此外，蘭索拉唑屬于苯并咪唑衍生物，其相對奧美拉唑生物利用度更高，藥效持續時間更長，可以發揮長效抑酸的目的[13]。

本研究結果顯示，無論是ITT 分析或PP 分析，研究組幽門螺桿菌根除率均較對照組高（P<0.05），提示高劑量質子泵抑制劑聯合阿莫西林可以提高幽門螺桿菌根除率。分析原因可能是質子泵抑制劑的使用劑量與時間間隔極大影響胃內pH 值，高頻率給予蘭索拉唑可以加強抑酸作用，延長胃內pH值>6 的時間，避免弱酸環境加速阿莫西林降解，提高阿莫西林的有效血藥濃度，強化阿莫西林的抗菌作用[14-15]；同時也能提升胃黏膜及十二指腸黏膜的血流量，提高胃腸黏膜內前列腺素E 水平，實現保護胃腸黏膜的目的[16]。另外，部分患者可能存在抗生素耐藥情況，增加蘭索拉唑的藥物劑量可以提高抑酸能力，保證幽門螺桿菌根除率，療效更高[17]。本次研究同時加大阿莫西林用量，阿莫西林殺菌效果具有pH 依賴性與時間依賴性，增加阿莫西林的使用頻次，可以維持阿莫西林藥物濃度，使藥物濃度保持在最小抑菌濃度以上的時間更長[18]。

在本研究中，兩組癥狀緩解率比較，差異無統計學意義（P>0.05），表明不論何種劑量質子泵抑制劑均有治療效果，可以改善幽門螺桿菌感染癥狀。在安全性方面，張晚晴等[19]研究指出，采用雙倍劑量質子泵抑制劑聯合阿莫西林二聯治療幽門螺桿菌初治失敗患者，不良反應發生率為4.41%，均無嚴重不良反應發生。本研究中，兩組腹瀉、惡心嘔吐、皮疹、腹脹腹痛等不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），與上述研究結論趨于一致，提示高劑量蘭索拉唑的應用不會增加不良反應發生率。究其原因是因為本次治療僅選用質子泵抑制劑與阿莫西林兩種藥物，摒棄了甲硝唑、枸櫞酸鉍鉀等藥物不良作用較多的藥物，避免患者因不耐受不良反應停藥，保證患者治療依從性，切實提高幽門螺桿菌根除率[20]。

綜上所述，高劑量蘭索拉唑聯合阿莫西林二聯療法可提高幽門螺桿菌根除率，改善臨床癥狀，且無明顯不良反應，值得臨床應用。