二甲雙胍聯合胰島素在改善妊娠期糖尿病患者妊娠結局及空腹血糖與餐后2 h血糖中的應用

李 穎

（單縣中心醫院婦產科，山東 菏澤，274300）

妊娠期糖尿病（GDM）的發生與女性妊娠期胰島素抵抗及分泌不足存在密切聯系，該疾病會增加母嬰并發癥發生風險，若治療不及時容易出現不良妊娠結局。臨床治療GDM 的關鍵在于控制血糖，因此通過胰島素治療為患者補充外源性胰島素是目前常用的治療方案，但部分GDM 患者單用胰島素治療效果有限[1]。二甲雙胍是臨床治療糖尿病的常用降糖藥，近年來用于治療GDM 也取得了良好的效果，并且該藥物具有較高的安全性，不會對胎兒發育產生不良影響，已經納入妊娠期B 類用藥范圍[2]。基于此，為進一步驗證聯用二甲雙胍與胰島素的療效，本研究選取單縣中心醫院收治的96 例GDM 患者進行研究分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用隨機數表法將2021 年1 月—2022 年12 月單縣中心醫院收治的96 例GDM 患者分為研究組與對照組，每組48 例。研究組年齡20 ～41 歲，平均年齡（28.11±2.52）歲；生活環境：農村28 例，城鎮20 例；初產婦30 例，經產婦18 例；孕次1～3 次，平均孕次（1.58±0.37）次；身體質量指數20～28 kg/m2，平均身體質量指數（23.82±1.27）kg/m2。對照組年齡20～40 歲，平均年齡（27.89±2.65）歲；生活環境：農村31 例，城鎮17 例；初產婦32 例，經產婦16 例；孕次1～3次，平均孕次（1.66±0.40）次；身體質量指數20～28 kg/m2，平均身體質量指數（24.05±1.31）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。患者已簽署知情同意書，單縣中心醫院醫學倫理委員會已批準本研究（批號：20180206）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①臨床診斷為GDM[3]；②無其他妊娠期并發癥。

排除標準：①非單胎妊娠者；②對二甲雙胍、胰島素過敏者；③嚴重臟器功能不全者；④免疫異常者。

1.3 方法

對照組使用門冬胰島素[生產企業：珠海聯邦制藥股份有限公司，國藥準字S20210027，規格：3 mL:300 單位（筆芯）]，皮下注射給藥，1 次/d，初始劑量0.2～0.3 IU/kg，之后可根據患者血糖水平適當增減[4]。

研究組使用門冬胰島素（同對照組）與鹽酸二甲雙胍片（生產企業：深圳市中聯制藥有限公司，國藥準字H20023251，規格：0.5 g）進行治療，2 次/d，0.5g/次。兩組均治療至分娩。

1.4 觀察指標

①血糖水平：以糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）作為檢測指標，使用全自動血糖分析儀（生產企業：日本A&T 株式會社，型號：GA05）測定。②生化指標：以尿微量蛋白（mAlb）及總膽固醇（TC）、尿酸（UA）作為檢測指標，分別采用免疫比濁法及全自動生化分析儀（生產企業：日本希森美康株式會社，型號：CHEMIX-180）測定。③妊娠期并發癥：觀察統計高血壓、羊水過多、蛋白尿及低血糖等發生例數。妊娠期并發癥總發生率=（高血壓+羊水過多+蛋白尿+低血糖）例數/總例數×100%。④孕婦妊娠期增重情況及新生兒體質量、低血糖發生情況。⑤不良妊娠結局：觀察統計巨大兒、新生兒窒息、早產兒、新生兒黃疸等發生例數。不良妊娠結局總發生率=（巨大兒+新生兒窒息+早產兒+新生兒黃疸）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組血糖水平比較

治療后，研究組HbA1c、FBG、2 hPG 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組血糖水平比較 （±s）

表1 兩組血糖水平比較 （±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2 hPG（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 48 7.89±1.20 5.25±0.78* 8.62±1.61 4.18±0.90* 11.12±1.84 5.89±0.94*對照組 48 7.95±1.16 6.07±0.99* 8.77±1.52 5.02±1.16* 11.30±1.91 7.76±1.10*t 0.249 4.508 0.469 3.964 0.470 8.954 P 0.804 <0.001 0.640 <0.001 0.639 <0.001組別 例數HbA1c（%）FBG（mmol/L）

2.2 兩組生化指標比較

治療后，研究組mAlb、TC、UA 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組生化指標比較 （±s）

表2 兩組生化指標比較 （±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

UA（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 48 18.92±2.14 9.21±1.67* 4.64±0.78 2.40±0.37* 280.68±18.54 209.96±14.28*對照組 48 19.15±2.45 11.47±1.84* 4.71±0.83 3.05±0.48* 283.04±20.10 228.03±16.91*t 0.490 6.301 0.426 7.431 0.598 5.656 P 0.625 <0.001 0.671 <0.001 0.551 <0.001組別 例數mAlb（mg/L）TC（mmol/L）

2.3 兩組妊娠期并發癥比較

治療后，研究組并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組妊娠期并發癥比較 [n（%）]

2.4 兩組孕婦妊娠期增重及新生兒體質量、低血糖發生情況比較

兩組孕婦妊娠期增重及新生兒體質量、低血糖發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組孕婦妊娠期增重及新生兒體質量、低血糖發生情況比較[（±s）/n（%）]

表4 兩組孕婦妊娠期增重及新生兒體質量、低血糖發生情況比較[（±s）/n（%）]

組別 例數 妊娠期增重（kg）新生兒體質量（g） 新生兒低血糖研究組 48 14.21±1.47 3418.91±351.52 3（6.25）對照組 48 14.44±1.62 3490.55±378.74 5（10.42）t/χ2 0.728 0.961 0.136 P 0.468 0.339 0.712

2.5 兩組不良妊娠結局比較

治療后，兩組不良妊娠結局發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組不良妊娠結局比較 [n（%）]

3 討論

目前臨床上一般認為GDM 病因主要包括以下幾個方面：①高齡妊娠：超過30 歲的女性孕期患糖尿病等并發癥的概率更高[5]。②體形肥胖：肥胖與長期的成活習慣、飲食習慣有關。肥胖者體內的脂肪細胞肥大，對胰島素的敏感度較低，加重胰島的工作負荷，使血糖無法得到有效控制。女性在懷孕后體質量控制不佳容易患上糖尿病，本身就肥胖的女性更是如此[6-7]。③遺傳因素：種族、地區和家族病史對產婦是否換糖尿病也有一定影響。據統計，每個大洲、每個人種和每個國家，孕婦患妊娠糖尿病的比例是不一樣的，如果再將人口進行細分，這一數據可能會更有代表性，同樣，有家族病史的孕婦患病的可能性更高，經濟、環境、文化程度等因素都有可能對此結果產生影響[8]。④內分泌異常：懷孕之后，孕婦體能的內分泌系統會發生很大變化，激素的分泌水平會變得很高。胎盤生乳素、甲狀腺激素、甾類激素等雖對胎兒有利，卻對胰島素有拮抗作用，如果孕婦內分泌失調，可能有患上糖尿病的危險[9]。

GDM 對母嬰健康的危害較大，且既往臨床研究指出該疾病是引發不良妊娠結局的重要因素之一，因此需要盡早開展治療，控制其血糖水平，從而減少不良妊娠結局的發生[10]。胰島素是治療GDM 的有效方法，其優勢在于作為一種大分子類物質無法通過胎盤，因此被廣泛應用于GDM 的治療中。其中門冬胰島素作為一種短效胰島素，經皮下注射后能夠對進食引起的血糖升高進行有效控制。門冬胰島素屬于胰島素類似物，其有效成分進入人體后無法穿過胎盤屏障，其一般在給藥后15 min 內開始發揮作用，31～70 min 作用發揮到最大程度，2～4 h 作用不斷減弱并最終消失。臨床研究指出，相比人胰島素等其他短效胰島素，門冬胰島素能夠對餐后血糖水平可發揮更好的控制作用，并且給藥劑量相對更少，同時給藥后患者發生低血糖的風險更低。門冬胰島素所具有的活性類似于機體自然合成的胰島素，其有效成分進入人體后能夠被快速吸收，對血糖水平進行有效控制，但對于存在胰島素抵抗的患者，單用該藥物無法取得理想的效果，同時還存在使用不便及給藥后患者可能出現體質量增加、低血糖等問題，因此通常還需要配合以胰島素增敏劑進行治療[11-12]。二甲雙胍有效成分能夠使機體攝取葡萄糖的速度減慢，并提高組織胰島素的利用率及敏感性，從而使血糖水平降低，目前已經廣泛應用于糖尿病的臨床治療中[13]。臨床研究指出，二甲雙胍應用于GDM 患者的治療中不僅能夠取得良好的效果，并且具有較高的安全性。該藥物相比胰島素不會使母嬰不良事件發生風險增加，并且在餐后血糖控制方面具有一定的優勢，同時可使GDM 患者治療期間體質量增加減少，并降低新生兒嚴重低血糖發生風險。另外，二甲雙胍為口服給藥與皮下注射胰島素相比更加方便，患者的接受程度相對更高，在實際的臨床治療中患者也更愿意口服二甲雙胍對血糖進行控制。近年來隨著二甲雙胍在GDM 患者中的廣泛應用，相應的循證醫學證據也不斷增多，為臨床上使用該藥物治療GDM 提供了更多的可靠依據，目前二甲雙胍已經成為治療GDM 的一線用藥。

在本研究中，治療后研究組HbA1c、FBG、2 hPG 水平較對照組均更低（P<0.05），分析原因主要是胰島素能夠發揮與機體自然合成的胰島素相似的作用，降低血糖水平，而二甲雙胍能夠減慢機體攝取葡萄糖的速度，同時還能夠使組織對胰島素的利用率明顯提高，從而發揮降低血糖的作用。二甲雙胍、胰島素的作用機制不同，聯合應用可通過不同途徑發揮降糖作用，且二甲雙胍作用的發揮不受胰島素抵抗的影響，能夠進一步增強降糖效果[14]。

GDM 的發生發展也與一些生化指標緊密相關。GDM 會引起脂代謝紊亂，使脂蛋白酶活性降低，從而導致TC 水平異常升高[15]。血UA 水平異常升高提示腎功能受損，既往臨床研究指出相當一部分GDM 患者因腎小管排泄功能受損，難以將血UA 及時排出體外，導致機體血UA 長時間維持在較高水平，從而對患者血管造成不同程度的損傷。尿mAlb 水平在正常人尿液中含量很低，但腎小球功能受損后其水平會大幅上升。臨床研究指出，妊娠期血容量增加會提高腎小球濾過率，使mAlb 水平升高，而GDM 引起的高血糖狀態會在很大程度上抑制內皮細胞，促進血管物質的合成與釋放，導致腎小球長期維持高濾過狀態，從而對腎功能造成損傷，并且在一定程度上可影響母嬰結局[16-17]。在本研究中，治療后研究組mAlb、TC、UA 水平均較對照組低（P<0.05），提示聯用二甲雙胍與胰島素可改善其機體血脂代謝與腎功能。但發揮以上作用的具體機制目前仍不非常清楚，未來還需要開展進一步的研究加以明確。

在本研究中，研究組、對照組妊娠期并發癥發生率分別為6.25%、20.83%，研究組明顯更低（P<0.05），但兩組孕婦妊娠期增重及新生兒體質量、低血糖發生率及不良妊娠結局發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示聯合治療方案能夠使妊娠期并發癥發生風險進一步降低。孕婦妊娠期增重情況及新生兒體質量、低血糖發生情況與GDM 不良妊娠結局關系密切，以上結果提示聯合用藥能夠對患者血糖水平進行更加有效的控制，降低相關并發癥發生風險，雖然能夠在一定程度上減輕疾病對產婦與胎兒的不良影響，但并未明顯改變孕婦妊娠期增重情況及新生兒體質量、低血糖發生情況，對母嬰結局的改善作用并不明顯[18-19]。

綜上所述，聯用二甲雙胍與胰島素能夠有效降低患者血糖水平、并發癥發生率，對其妊娠結局具有一定的改善作用但并不明顯。