肝硬化門靜脈高壓與營養(yǎng)不良的關(guān)系

耿楠， 孔明， 陳煜， 段鐘平

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心四科， 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100069

慢性肝病的持續(xù)損傷導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)被纖維組織和再生結(jié)節(jié)取代，逐漸進(jìn)展為肝硬化。肝硬化時(shí)，肝臟結(jié)構(gòu)改變、肝內(nèi)血管阻力增加，導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)壓力升高，形成門靜脈高壓。門靜脈高壓是引發(fā)腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝腎綜合征等肝硬化失代償事件的主要原因［1］。營養(yǎng)不良是指營養(yǎng)素失衡對人體成分、機(jī)體功能和/或臨床結(jié)局造成不良影響的綜合征。在肝硬化患者中，營養(yǎng)不良主要表現(xiàn)為肌肉減少癥（簡稱肌少癥）和衰弱。肌少癥是一種進(jìn)行性、全身性肌肉質(zhì)量降低，力量減退和機(jī)體功能障礙的綜合征；而衰弱是指生理儲(chǔ)備下降和外界刺激易感性增加的臨床狀態(tài)［2］。本文就肝硬化門靜脈高壓和營養(yǎng)不良的相互影響進(jìn)行簡要綜述，以提醒臨床醫(yī)生在診療過程中加以重視，改善患者預(yù)后。

1 肝硬化門靜脈高壓對營養(yǎng)狀態(tài)的影響

肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）＞10 mmHg時(shí)，稱為臨床顯著性門靜脈高壓，預(yù)示門靜脈系統(tǒng)側(cè)支循環(huán)形成。失代償期肝硬化HVPG往往大于12 mmHg，伴有腹水、上消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥［3］。門靜脈高壓導(dǎo)致肝硬化患者營養(yǎng)不良的原因包括：（1）營養(yǎng)物質(zhì)攝入減少；（2）營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙；（3）高代謝；（4）高氨血癥；（5）腸道菌群紊亂［4］。

1.1 營養(yǎng)物質(zhì)攝入減少 飲食攝入減少是肝硬化患者營養(yǎng)不良的主要原因。門靜脈高壓導(dǎo)致的胃淤血、水鈉潴留和腹水，使患者飽脹、厭食明顯，營養(yǎng)物質(zhì)攝入大量減少。同時(shí)，多數(shù)患者為防止食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等并發(fā)癥，長期遵循低能量、低蛋白質(zhì)飲食。肝硬化患者糖原儲(chǔ)備和分解能力下降，空腹耐受性降低，短暫禁食后的脂肪和蛋白質(zhì)分解代謝率與饑餓2～3天的健康人相近［5］。

1.2 營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙 營養(yǎng)吸收是指營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)消化道進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)系統(tǒng)的過程。葡萄糖和脂肪酸由腸壁吸收后，通過門靜脈進(jìn)入肝臟，再經(jīng)肝靜脈進(jìn)入人體循環(huán)，供全身組織利用。導(dǎo)致肝硬化門靜脈高壓患者營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙的因素有：（1）門體分流使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)繞過肝臟而不進(jìn)行代謝處理［6］；（2）小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）。小腸是食物消化和吸收最關(guān)鍵的部位。SIBO是一種以小腸細(xì)菌種類改變和/或數(shù)量增加為特征的綜合征。門靜脈高壓導(dǎo)致小腸動(dòng)力功能減退，使得細(xì)菌停留時(shí)間過長并定植于小腸。這可損害微絨毛功能并影響消化酶產(chǎn)生，導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和代謝紊亂［7］。

1.3 高代謝 肝硬化患者代謝水平增高。導(dǎo)致肝硬化門靜脈高壓患者高代謝的原因如下：（1）門靜脈高壓導(dǎo)致高動(dòng)力循環(huán)、心輸出量增加使機(jī)體處于高代謝狀態(tài)；（2）門靜脈高壓導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活從而介導(dǎo)高代謝反應(yīng)。因此需要消耗大量營養(yǎng)物質(zhì)以為機(jī)體供能。靜息能量消耗（resting energy expenditure，REE）主要用于維持機(jī)體細(xì)胞、器官的正常功能和人體的覺醒狀態(tài)，是反映代謝狀態(tài)的重要指標(biāo)。在肝硬化患者中，REE隨病情、炎癥和營養(yǎng)不良的程度而變化。間接測熱法是測量REE的金標(biāo)準(zhǔn)，有研究［8］表明35%的肝硬化患者REE高于其預(yù)期值的120%。

1.4 高氨血癥 氨是氨基酸分解代謝、腸道微生物代謝和嘌呤分解過程中產(chǎn)生的細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物，可通過激活核因子-κB信號(hào)通路增加肌生長抑素的表達(dá)。肌生長抑素是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族的成員，是骨骼肌生長的重要拮抗劑。氨在肝細(xì)胞中通過鳥氨酸循環(huán)生成尿素而被降解，然而，因肝功能障礙和門體分流，肝硬化患者經(jīng)肝細(xì)胞進(jìn)行氨代謝的能力下降。此時(shí)，骨骼肌在氨的清除中起到重要的代償作用。然而，這一代償作用可導(dǎo)致肝硬化患者骨骼肌蛋白質(zhì)合成減少、分解增加。主要原因有：（1）在谷氨酰胺合成酶的催化下，氨與谷氨酸生成谷氨酰胺。谷氨酸由α-酮戊二酸衍生而來，α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的主要底物，這一代償反應(yīng)消耗了大量的α-酮戊二酸，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)障礙，蛋白質(zhì)合成所需的能量不足；（2）骨骼肌中的支鏈氨基酸大量分解用于合成谷氨酰胺，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成所需的原料不足［9］。

1.5 腸道菌群紊亂 腸道微生物在調(diào)節(jié)機(jī)體營養(yǎng)吸收、能量代謝、炎癥反應(yīng)中起重要作用。肝硬化門靜脈高壓患者常伴有腸道菌群紊亂。Ren等［10］研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者中，擬桿菌減少，大腸桿菌增加。擬桿菌可將纖維素和半纖維素等不能被胃消化酶消化的物質(zhì)分解，為短鏈脂肪酸提供能量，而過量的大腸桿菌會(huì)引發(fā)炎癥和內(nèi)毒素血癥。同時(shí)，腸道菌群紊亂可破壞腸壁屏障功能，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加，從而造成大量細(xì)菌產(chǎn)物移位，激活機(jī)體的免疫防御和炎癥反應(yīng)，加重了蛋白質(zhì)的分解代謝［11］。

2 營養(yǎng)不良增加肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率

2.1 腹水 腹水是肝硬化門靜脈高壓最常見的并發(fā)癥之一，并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎是終末期肝病患者的重要死亡原因之一。肌少癥可增加肝硬化患者腹水的發(fā)生率。一項(xiàng)前瞻性研究［12］納入201例肝硬化患者，肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：男性握力＜27 kg，女性握力＜16 kg，同時(shí)合并男性第三腰椎骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index at the third lumbar vertebrae，L3-SMI）＜50 cm2/m2，女性L3-SMI＜39 cm2/m2。多因素回歸分析顯示，肌少癥是腹水（OR=3.78，95%CI：0.85～16.86，P=0.04）和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（OR=2.49，95%CI：0.63～9.77，P=0.03）發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)研究［13］納入了209例代償性進(jìn)展期慢性肝病患者，探討肌少癥與代償性進(jìn)展期慢性肝病發(fā)生失代償?shù)年P(guān)系。男性L3-SMI＜50 cm2/m2，女性L3-SMI＜39 cm2/m2用于診斷肌少癥。該研究發(fā)現(xiàn)，無論是否有臨床顯著門靜脈高壓（肝臟硬度測量≥21 kPa或門體分流），肌少癥均是腹水發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素。由此可見，可通過早期營養(yǎng)干預(yù)降低肝硬化患者腹水及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，改善肝硬化患者預(yù)后。

2.2 食管胃靜脈曲張破裂出血 食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓最常見的急性并發(fā)癥之一，病情兇險(xiǎn)，病死率高。急性食管胃靜脈曲張破裂出血的治療原則是監(jiān)測生命體征、禁食、補(bǔ)液、控制出血和防治相關(guān)并發(fā)癥等［14］。禁食會(huì)導(dǎo)致食管胃靜脈曲張破裂出血患者發(fā)生負(fù)氮平衡，加重營養(yǎng)不良。因此，食管胃靜脈曲張破裂出血患者進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)分層至關(guān)重要。改良版危重癥營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)模型（mNUTRIC）是評(píng)估危重癥患者營養(yǎng)狀態(tài)的有效指標(biāo)。Tsai等［15］研究發(fā)現(xiàn)，38%的食管胃靜脈曲張破裂出血肝硬化患者有營養(yǎng)不良（mNUTRIC評(píng)分≥5），并且營養(yǎng)不良是食管胃靜脈曲張破裂出血患者6周病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。內(nèi)鏡治療是食管胃靜脈曲張破裂出血患者急性期治療、二級(jí)預(yù)防的重要方法。有研究［16］發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡治療后早期給予口服營養(yǎng)相比于術(shù)后禁食48 h再給予口服營養(yǎng)的患者平均住院時(shí)間、住院費(fèi)用和C反應(yīng)蛋白水平更低。由此可見，營養(yǎng)不良是肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血患者重要的預(yù)后因素，且內(nèi)鏡治療后早期給予口服營養(yǎng)是安全有益的。

2.3 肝性腦病 據(jù)報(bào)道［17］，肝硬化中肝性腦病的發(fā)生率為30%～45%，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療的肝硬化患者肝性腦病發(fā)生率高達(dá)50%。首次發(fā)生肝性腦病后1年和3年累積存活率分別為42%和23%［18］。肝性腦病與肌少癥存在相互作用［19］。具體表現(xiàn)為：肝硬化患者對氨的解毒和清除能力下降，骨骼肌中的支鏈氨基酸通過轉(zhuǎn)氨基作用于α-酮戊二酸生成谷氨酸，對氨的清除起到代償作用，這導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。此時(shí)，在肌少癥患者中，骨骼肌不能對氨的清除發(fā)揮有效的代償作用，進(jìn)而導(dǎo)致肝性腦病的發(fā)展。一項(xiàng)研究［20］納入了64例肝硬化患者探討肌少癥與輕微肝性腦病的關(guān)系，以及存在肌少癥及輕微肝性腦病對發(fā)生顯性肝性腦病的預(yù)測作用。結(jié)果顯示，輕微肝性腦病患者的肌少癥發(fā)病率顯著高于無肝性腦病的患者（84% vs 31%，P＜0.001）；平均隨訪16.1個(gè)月后，48%的患者進(jìn)展為顯性肝性腦病，這些患者中84%存在肌少癥。該結(jié)果表明，肌少癥是發(fā)展為顯性肝性腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

衰弱是肝硬化患者營養(yǎng)不良的另一重要表現(xiàn)。肝性腦病和衰弱均屬于機(jī)體的一種功能減退狀態(tài)，兩者之間存在密切的關(guān)系。Fried衰弱表型（Fried frailty index，F(xiàn)FI）是評(píng)估衰弱的常用方法，其評(píng)估內(nèi)容包括握力降低、步行速度減慢、體質(zhì)量下降、疲乏感和體力活動(dòng)量減少。Tapper等［21］前瞻性納入685例肝硬化患者，研究人群的平均MELD評(píng)分為（14.7±6.3）分，39%的患者有肝性腦病病史，基線41%的患者有衰弱。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝性腦病與FFI的3個(gè)表型相關(guān)：低握力（OR=1.41，95%CI：1.03～1.92）、慢步速（OR=1.56，95%CI：1.14～2.15）和疲乏感（OR=1.44，95%CI：1.05～1.99）。肝衰弱指數(shù)（liver frailty index，LFI）是2017年提出的一種新的肝臟特異性衰弱指數(shù)，反映了門診終末期肝病患者的身體衰弱。LFI由握力、5次坐起試驗(yàn)和平衡試驗(yàn)三個(gè)簡單的、基于性能的身體測試組成。Lai等［22］對美國9個(gè)中心等待肝移植的患者（n=1 044）研究發(fā)現(xiàn)，肝性腦病可增加衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.45，95%CI：1.80～3.33）。在多因素回歸分析中，衰弱是病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.82，95%CI：1.31～2.52）。因此，衰弱是肝硬化患者的常見并發(fā)癥。在臨床診療中，應(yīng)該重視肝硬化患者的衰弱評(píng)估，通過營養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)改善患者的預(yù)后。

2.4 肝腎綜合征 肝腎綜合征是肝硬化失代償期出現(xiàn)的功能性腎衰竭，是急性腎損傷的一種特殊形式［23］。研究發(fā)現(xiàn)，衰弱與肝腎綜合征密切相關(guān)。Schleicher等［24］納入了201例肝硬化患者，采用臨床衰弱量表診斷衰弱，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)衰弱患者肝腎綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非衰弱患者的3.7倍。可能的原因是衰弱患者有較高的炎癥因子水平（如白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子）。這些促炎細(xì)胞因子可刺激一氧化氮的產(chǎn)生。一氧化氮使內(nèi)臟血管舒張，進(jìn)而激活血管收縮系統(tǒng)。強(qiáng)烈的腎血管收縮可促進(jìn)肝腎綜合征的發(fā)生發(fā)展。血管升壓素及其類似物（特利加壓素）是治療門靜脈高壓肝腎綜合征的重要方法。Chapman等［25］納入19例等待肝移植并且入院時(shí)存在營養(yǎng)不良的患者，其中12例有肝腎綜合征，7例有難治性腹水。所有患者均接受特利加壓素治療，治療的中位時(shí)間是51天（29～222天）。結(jié)果表明特利加壓素治療后患者的熱量和蛋白質(zhì)攝入量均明顯改善，同時(shí)，握力也顯著增加［（25.36±8.13） kg vs（28.49±7.63） kg，P=0.001］；線性回歸分析表明，每應(yīng)用特利加壓素治療1天，握力可增加0.075%（P=0.005）。綜上所述，營養(yǎng)不良可增加肝硬化患者肝腎綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。治療肝腎綜合征可以通過增加能量和蛋白質(zhì)攝入來改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)。

3 總結(jié)與展望

營養(yǎng)不良是肝硬化門靜脈高壓患者最常見的并發(fā)癥之一。重視營養(yǎng)篩查，對有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行早期干預(yù)對改善預(yù)后至關(guān)重要。營養(yǎng)物質(zhì)攝入減少、營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙、高代謝、高氨血癥和腸道菌群紊亂是肝硬化門靜脈高壓患者發(fā)生營養(yǎng)不良的重要原因。在營養(yǎng)干預(yù)中，除單純增加營養(yǎng)攝入外，還應(yīng)考慮營養(yǎng)不良發(fā)展過程中的其他病理生理學(xué)機(jī)制。因此，未來應(yīng)進(jìn)行多中心、多學(xué)科研究，為營養(yǎng)不良的治療尋找新的思路。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：耿楠、孔明負(fù)責(zé)撰寫文章；陳煜、段鐘平負(fù)責(zé)審校。耿楠、孔明對本文貢獻(xiàn)等同，同為第一作者。