肝硬化門靜脈高壓與營養不良的關系

耿楠， 孔明， 陳煜， 段鐘平

首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病中心四科， 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點實驗室，北京 100069

慢性肝病的持續損傷導致肝實質被纖維組織和再生結節取代，逐漸進展為肝硬化。肝硬化時，肝臟結構改變、肝內血管阻力增加，導致門靜脈系統壓力升高，形成門靜脈高壓。門靜脈高壓是引發腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝腎綜合征等肝硬化失代償事件的主要原因［1］。營養不良是指營養素失衡對人體成分、機體功能和/或臨床結局造成不良影響的綜合征。在肝硬化患者中，營養不良主要表現為肌肉減少癥（簡稱肌少癥）和衰弱。肌少癥是一種進行性、全身性肌肉質量降低，力量減退和機體功能障礙的綜合征；而衰弱是指生理儲備下降和外界刺激易感性增加的臨床狀態［2］。本文就肝硬化門靜脈高壓和營養不良的相互影響進行簡要綜述，以提醒臨床醫生在診療過程中加以重視，改善患者預后。

1 肝硬化門靜脈高壓對營養狀態的影響

肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）＞10 mmHg時，稱為臨床顯著性門靜脈高壓，預示門靜脈系統側支循環形成。失代償期肝硬化HVPG往往大于12 mmHg，伴有腹水、上消化道出血、肝性腦病等并發癥［3］。門靜脈高壓導致肝硬化患者營養不良的原因包括：（1）營養物質攝入減少；（2）營養物質吸收障礙；（3）高代謝；（4）高氨血癥；（5）腸道菌群紊亂［4］。

1.1 營養物質攝入減少 飲食攝入減少是肝硬化患者營養不良的主要原因。門靜脈高壓導致的胃淤血、水鈉潴留和腹水，使患者飽脹、厭食明顯，營養物質攝入大量減少。同時，多數患者為防止食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等并發癥，長期遵循低能量、低蛋白質飲食。肝硬化患者糖原儲備和分解能力下降，空腹耐受性降低，短暫禁食后的脂肪和蛋白質分解代謝率與饑餓2～3天的健康人相近［5］。

1.2 營養物質吸收障礙 營養吸收是指營養物質經消化道進入血液和淋巴循環系統的過程。葡萄糖和脂肪酸由腸壁吸收后，通過門靜脈進入肝臟，再經肝靜脈進入人體循環，供全身組織利用。導致肝硬化門靜脈高壓患者營養物質吸收障礙的因素有：（1）門體分流使營養物質繞過肝臟而不進行代謝處理［6］；（2）小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）。小腸是食物消化和吸收最關鍵的部位。SIBO是一種以小腸細菌種類改變和/或數量增加為特征的綜合征。門靜脈高壓導致小腸動力功能減退，使得細菌停留時間過長并定植于小腸。這可損害微絨毛功能并影響消化酶產生，導致營養物質的吸收和代謝紊亂［7］。

1.3 高代謝 肝硬化患者代謝水平增高。導致肝硬化門靜脈高壓患者高代謝的原因如下：（1）門靜脈高壓導致高動力循環、心輸出量增加使機體處于高代謝狀態；（2）門靜脈高壓導致交感神經系統過度激活從而介導高代謝反應。因此需要消耗大量營養物質以為機體供能。靜息能量消耗（resting energy expenditure，REE）主要用于維持機體細胞、器官的正常功能和人體的覺醒狀態，是反映代謝狀態的重要指標。在肝硬化患者中，REE隨病情、炎癥和營養不良的程度而變化。間接測熱法是測量REE的金標準，有研究［8］表明35%的肝硬化患者REE高于其預期值的120%。

1.4 高氨血癥 氨是氨基酸分解代謝、腸道微生物代謝和嘌呤分解過程中產生的細胞毒性代謝產物，可通過激活核因子-κB信號通路增加肌生長抑素的表達。肌生長抑素是轉化生長因子-β超家族的成員，是骨骼肌生長的重要拮抗劑。氨在肝細胞中通過鳥氨酸循環生成尿素而被降解，然而，因肝功能障礙和門體分流，肝硬化患者經肝細胞進行氨代謝的能力下降。此時，骨骼肌在氨的清除中起到重要的代償作用。然而，這一代償作用可導致肝硬化患者骨骼肌蛋白質合成減少、分解增加。主要原因有：（1）在谷氨酰胺合成酶的催化下，氨與谷氨酸生成谷氨酰胺。谷氨酸由α-酮戊二酸衍生而來，α-酮戊二酸是三羧酸循環的主要底物，這一代償反應消耗了大量的α-酮戊二酸，導致三羧酸循環障礙，蛋白質合成所需的能量不足；（2）骨骼肌中的支鏈氨基酸大量分解用于合成谷氨酰胺，導致蛋白質合成所需的原料不足［9］。

1.5 腸道菌群紊亂 腸道微生物在調節機體營養吸收、能量代謝、炎癥反應中起重要作用。肝硬化門靜脈高壓患者常伴有腸道菌群紊亂。Ren等［10］研究發現，肝硬化患者中，擬桿菌減少，大腸桿菌增加。擬桿菌可將纖維素和半纖維素等不能被胃消化酶消化的物質分解，為短鏈脂肪酸提供能量，而過量的大腸桿菌會引發炎癥和內毒素血癥。同時，腸道菌群紊亂可破壞腸壁屏障功能，導致腸黏膜通透性增加，從而造成大量細菌產物移位，激活機體的免疫防御和炎癥反應，加重了蛋白質的分解代謝［11］。

2 營養不良增加肝硬化門靜脈高壓并發癥的發病率和死亡率

2.1 腹水 腹水是肝硬化門靜脈高壓最常見的并發癥之一，并發自發性細菌性腹膜炎是終末期肝病患者的重要死亡原因之一。肌少癥可增加肝硬化患者腹水的發生率。一項前瞻性研究［12］納入201例肝硬化患者，肌少癥的診斷標準是：男性握力＜27 kg，女性握力＜16 kg，同時合并男性第三腰椎骨骼肌指數（skeletal muscle index at the third lumbar vertebrae，L3-SMI）＜50 cm2/m2，女性L3-SMI＜39 cm2/m2。多因素回歸分析顯示，肌少癥是腹水（OR=3.78，95%CI：0.85～16.86，P=0.04）和自發性細菌性腹膜炎（OR=2.49，95%CI：0.63～9.77，P=0.03）發生的獨立危險因素。另一項研究［13］納入了209例代償性進展期慢性肝病患者，探討肌少癥與代償性進展期慢性肝病發生失代償的關系。男性L3-SMI＜50 cm2/m2，女性L3-SMI＜39 cm2/m2用于診斷肌少癥。該研究發現，無論是否有臨床顯著門靜脈高壓（肝臟硬度測量≥21 kPa或門體分流），肌少癥均是腹水發生的獨立預測因素。由此可見，可通過早期營養干預降低肝硬化患者腹水及相關并發癥的發生率，改善肝硬化患者預后。

2.2 食管胃靜脈曲張破裂出血 食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓最常見的急性并發癥之一，病情兇險，病死率高。急性食管胃靜脈曲張破裂出血的治療原則是監測生命體征、禁食、補液、控制出血和防治相關并發癥等［14］。禁食會導致食管胃靜脈曲張破裂出血患者發生負氮平衡，加重營養不良。因此，食管胃靜脈曲張破裂出血患者進行營養風險分層至關重要。改良版危重癥營養風險模型（mNUTRIC）是評估危重癥患者營養狀態的有效指標。Tsai等［15］研究發現，38%的食管胃靜脈曲張破裂出血肝硬化患者有營養不良（mNUTRIC評分≥5），并且營養不良是食管胃靜脈曲張破裂出血患者6周病死率增加的獨立危險因素。內鏡治療是食管胃靜脈曲張破裂出血患者急性期治療、二級預防的重要方法。有研究［16］發現，內鏡治療后早期給予口服營養相比于術后禁食48 h再給予口服營養的患者平均住院時間、住院費用和C反應蛋白水平更低。由此可見，營養不良是肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血患者重要的預后因素，且內鏡治療后早期給予口服營養是安全有益的。

2.3 肝性腦病 據報道［17］，肝硬化中肝性腦病的發生率為30%～45%，經頸靜脈肝內門體分流術治療的肝硬化患者肝性腦病發生率高達50%。首次發生肝性腦病后1年和3年累積存活率分別為42%和23%［18］。肝性腦病與肌少癥存在相互作用［19］。具體表現為：肝硬化患者對氨的解毒和清除能力下降，骨骼肌中的支鏈氨基酸通過轉氨基作用于α-酮戊二酸生成谷氨酸，對氨的清除起到代償作用，這導致肌少癥的發生。此時，在肌少癥患者中，骨骼肌不能對氨的清除發揮有效的代償作用，進而導致肝性腦病的發展。一項研究［20］納入了64例肝硬化患者探討肌少癥與輕微肝性腦病的關系，以及存在肌少癥及輕微肝性腦病對發生顯性肝性腦病的預測作用。結果顯示，輕微肝性腦病患者的肌少癥發病率顯著高于無肝性腦病的患者（84% vs 31%，P＜0.001）；平均隨訪16.1個月后，48%的患者進展為顯性肝性腦病，這些患者中84%存在肌少癥。該結果表明，肌少癥是發展為顯性肝性腦病的獨立危險因素。

衰弱是肝硬化患者營養不良的另一重要表現。肝性腦病和衰弱均屬于機體的一種功能減退狀態，兩者之間存在密切的關系。Fried衰弱表型（Fried frailty index，FFI）是評估衰弱的常用方法，其評估內容包括握力降低、步行速度減慢、體質量下降、疲乏感和體力活動量減少。Tapper等［21］前瞻性納入685例肝硬化患者，研究人群的平均MELD評分為（14.7±6.3）分，39%的患者有肝性腦病病史，基線41%的患者有衰弱。結果發現，肝性腦病與FFI的3個表型相關：低握力（OR=1.41，95%CI：1.03～1.92）、慢步速（OR=1.56，95%CI：1.14～2.15）和疲乏感（OR=1.44，95%CI：1.05～1.99）。肝衰弱指數（liver frailty index，LFI）是2017年提出的一種新的肝臟特異性衰弱指數，反映了門診終末期肝病患者的身體衰弱。LFI由握力、5次坐起試驗和平衡試驗三個簡單的、基于性能的身體測試組成。Lai等［22］對美國9個中心等待肝移植的患者（n=1 044）研究發現，肝性腦病可增加衰弱的發生風險（OR=2.45，95%CI：1.80～3.33）。在多因素回歸分析中，衰弱是病死率增加的獨立危險因素（HR=1.82，95%CI：1.31～2.52）。因此，衰弱是肝硬化患者的常見并發癥。在臨床診療中，應該重視肝硬化患者的衰弱評估，通過營養和運動干預改善患者的預后。

2.4 肝腎綜合征 肝腎綜合征是肝硬化失代償期出現的功能性腎衰竭，是急性腎損傷的一種特殊形式［23］。研究發現，衰弱與肝腎綜合征密切相關。Schleicher等［24］納入了201例肝硬化患者，采用臨床衰弱量表診斷衰弱，多因素回歸分析發現衰弱患者肝腎綜合征的發生風險是非衰弱患者的3.7倍。可能的原因是衰弱患者有較高的炎癥因子水平（如白細胞介素-6、C反應蛋白和腫瘤壞死因子）。這些促炎細胞因子可刺激一氧化氮的產生。一氧化氮使內臟血管舒張，進而激活血管收縮系統。強烈的腎血管收縮可促進肝腎綜合征的發生發展。血管升壓素及其類似物（特利加壓素）是治療門靜脈高壓肝腎綜合征的重要方法。Chapman等［25］納入19例等待肝移植并且入院時存在營養不良的患者，其中12例有肝腎綜合征，7例有難治性腹水。所有患者均接受特利加壓素治療，治療的中位時間是51天（29～222天）。結果表明特利加壓素治療后患者的熱量和蛋白質攝入量均明顯改善，同時，握力也顯著增加［（25.36±8.13） kg vs（28.49±7.63） kg，P=0.001］；線性回歸分析表明，每應用特利加壓素治療1天，握力可增加0.075%（P=0.005）。綜上所述，營養不良可增加肝硬化患者肝腎綜合征的發生風險。治療肝腎綜合征可以通過增加能量和蛋白質攝入來改善患者的營養狀態。

3 總結與展望

營養不良是肝硬化門靜脈高壓患者最常見的并發癥之一。重視營養篩查，對有營養風險的患者進行早期干預對改善預后至關重要。營養物質攝入減少、營養物質吸收障礙、高代謝、高氨血癥和腸道菌群紊亂是肝硬化門靜脈高壓患者發生營養不良的重要原因。在營養干預中，除單純增加營養攝入外，還應考慮營養不良發展過程中的其他病理生理學機制。因此，未來應進行多中心、多學科研究，為營養不良的治療尋找新的思路。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：耿楠、孔明負責撰寫文章；陳煜、段鐘平負責審校。耿楠、孔明對本文貢獻等同，同為第一作者。