門靜脈高壓側支循環與食管胃靜脈曲張的關系

周麗麗， 張春清

1 山東大學齊魯醫學院附屬山東省立醫院消化內科， 濟南 250000； 2 濟寧市第一人民醫院消化內科，山東 濟寧 272000

門靜脈高壓是肝硬化失代償階段的主要臨床特征，腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血等并發癥可反復出現，其中食管胃靜脈曲張破裂出血是最常見的危及生命的并發癥，其復發率、病死率均較高［1-4］。門靜脈高壓的病理生理機制復雜，側支循環途徑眾多，食管胃靜脈曲張的來源支及引流支血管較多，可形成不同類型的門體分流道。上述情況均是肝硬化門靜脈高壓治療困難的原因。因此，全面了解門靜脈高壓的病理生理特征、側支循環的解剖途徑、食管胃靜脈曲張血流動力學是提高門靜脈高壓治療效果的重要理論依據。

1 肝硬化門靜脈高壓的病理生理機制

肝硬化門靜脈高壓的形成機制為肝內血管阻力增加和肝外門靜脈血流量增加，以下主要從肝內因素和肝外因素兩個方面闡述門靜脈高壓的形成機制。

1.1 肝內因素

肝臟微循環障礙及肝血管微環境的變化是門靜脈高壓形成的病理基礎。

1.1.1 肝內微循環障礙 肝臟的微血管構架由肝小葉、匯管區、門靜脈分支、肝靜脈分支及肝動脈分支組成。門靜脈主要由脾靜脈及腸系膜上靜脈匯合而成，在肝門處分左右兩支入肝，沿小葉間結締組織反復分支形成小葉間靜脈，小葉間靜脈終末支匯入肝血竇，肝血竇的血液自小葉周邊匯入中央靜脈，再從肝小葉基部匯入小葉下靜脈，然后匯成肝靜脈，出肝后匯入下腔靜脈［5］。上述通路的任一環節發生病理變化均可引起門靜脈壓力升高。

病毒、藥物等因素長期作用于肝細胞，引起肝細胞的反復損傷、修復、炎癥、變性、壞死等，肝細胞受損后的突出表現為肝實質結構異常及肝細胞功能受損。肝細胞受損后變性壞死，形成纖維化及結節，正常的肝小葉被假小葉取代，肝實質被重新分割，肝血竇閉塞、竇周纖維化，大量新生血管形成等，引起肝內正常血流通路受阻，門靜脈入肝后血流阻力增大［6-7］。

1.1.2 肝血管微環境障礙 肝細胞主要有肝竇內皮細胞（liver sinusoidal endothelial cell，LSEC）、肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）、Kupffer細胞等，LSEC是保護肝臟免受損傷的第一道防線，對肝臟發揮多種作用，包括血液清除、血管張力、免疫、肝細胞生長、血管生成、肝竇重構［2，8-9］。

LSEC功能障礙可引起肝細胞炎癥、纖維化、再生受損及肝內血管收縮加強，促進肝硬化和門靜脈高壓的發展。LSEC損傷后出現毛細血管化，重新編碼自身功能及表型，導致肝竇重建；LSEC產生的內皮型一氧化氮合酶減少，舒血管物質一氧化氮的合成減少，生物利用度下降，引起肝內血管收縮；同時由于肝細胞炎癥刺激等因素，縮血管物質如血栓素A2、內皮素1等生成增多，加重肝內血管收縮，使門靜脈阻力增加［9-10］。

肝細胞受損后，Kupffer細胞產生過量血小板衍生因子促進了HSC的活化及轉換為肌成纖維細胞，HSC活化后產生的大量膠原蛋白及肌成纖維細胞沉積在Disse間隙及竇狀隙，加重了血管阻力；同時激活的HSC對舒血管物質一氧化氮的反應性下降，在內皮素1的刺激下，HSC收縮加強，進一步加重了肝內血管阻力。HSC激活導致Disse間隙及竇狀隙被大量膠原蛋白及纖維細胞沉積，血流異常，肝細胞缺氧，導致肝細胞受損進一步加重，反饋性刺激肝竇內皮細胞及HSC，引起肝內微循環障礙進一步加重［11-12］。

激活的HSC及肌成纖維細胞可促進肝內血管新生，活化的HSC可產生血管生成素及血管內皮生長因子以激活LSEC。肝內大量血管新生，造成肝內血管扭曲，促進了肝內血管阻力的增加［13］。

LSEC、HSC、Kupffer細胞等受損后出現的一系列自身改變及多種細胞之間存在著相互作用，共同促進門靜脈高壓的形成［14-15］。

1.2 肝外因素

1.2.1 肝外血流高動力循環狀態 肝細胞受損后，肝內血管阻力增加，門靜脈壓力升高，激活內臟循環中內皮型一氧化氮合酶及誘導型一氧化氮合酶生成增多，一氧化氮產生明顯增多，引起血管舒張，外周血管阻力下降，心輸出量代償性增多，門靜脈血流量相應增多；廣泛的血管舒張引起有效循環血容量不足，刺激腎素血管緊張素醛固酮系統活性增加、抗利尿激素分泌增多，鈉水潴留，維持了門靜脈高壓。肝外血流的高動力循環，促進并加重了門靜脈高壓［16-17］。

1.2.2 門靜脈側支開放 血管生成在門靜脈側支產生中發揮重要作用［13］。肝細胞受損后，大量血管內皮細胞生長因子、血管舒張因子產生，引起內臟小動脈舒張、新生血管形成，形成肝外高動力循環狀態，內臟充血、門靜脈血流增加，加重門靜脈高壓。側支循環既是門靜脈高壓的表現，也是促進門靜脈高壓持續及加重的因素［17-18］。

2 門靜脈解剖與側支循環

2.1 門靜脈解剖 門靜脈主要由脾靜脈及腸系膜上靜脈在胰頸后方匯合而成，在肝門部分成左右兩支分別進入肝左葉、肝右葉，在肝內逐級分支，末支血管為小葉間靜脈，最終匯入肝血竇。門靜脈主要屬支血管有脾靜脈、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈、胃左靜脈、胃右靜脈、膽囊靜脈、附臍靜脈等。門靜脈兩端均為毛細血管網結構，收集來自胃腸道的富氧血液，在肝血竇進行交換后，經肝竇毛細血管網逐級匯入肝靜脈、下腔靜脈，肝臟75%的血液供應來自于門靜脈［19］。

2.2 側支循環

2.2.1 側支循環產生的基礎 胚胎發育早期門腔靜脈逐漸形成，在此過程中產生了門腔交通支［20-22］。胚胎發育第1個月時，左右臍腸靜脈、臍靜脈起自總主靜脈，臍腸靜脈包繞著肝芽；第2個月時，臍腸靜脈及臍靜脈形成肝竇結構，右側臍靜脈及左側臍腸靜脈消失；第3個月時，右側總主靜脈及前主靜脈形成上腔靜脈，右側上主靜脈形成奇靜脈，左側上主靜脈形成半奇靜脈，下主靜脈形成下腔靜脈肝下段及腎靜脈、性腺靜脈；右側臍腸靜脈近端形成下腔靜脈的近端，右側臍腸靜脈的遠端形成門靜脈及腸系膜上靜脈，臍靜脈近端與下腔靜脈溝通，部分形成導管靜脈，位于肝臟水平的臍靜脈與門靜脈形成門臍吻合，胎兒娩出后臍靜脈閉鎖。由此可見胚胎時期，進入門靜脈系統的血管與左右主靜脈重塑成奇靜脈及半奇靜脈、腎靜脈、腎上腺靜脈、性腺靜脈等，形成了成熟的門靜脈系統及腔靜脈系統。門靜脈高壓時，上述門腔吻合的部位容易發生側支開放，閉鎖的臍靜脈在門靜脈高壓下也會重新開放。

2.2.2 側支循環類型

肝硬化門靜脈高壓HVPG＞10 mmHg時出現側支開放，常見的側支途徑是門體系統自然存在的溝通或潛在的溝通。

2.2.2.1 食管靜脈叢 門靜脈高壓時，起自門靜脈主干或脾靜脈或二者匯合處的胃左靜脈壓力增加，胃左靜脈前后支進入食管下段，與食管靜脈叢溝通，引起食管內及食管旁靜脈曲張，繼續上行至半奇靜脈、奇靜脈處，匯入上腔靜脈。胃左靜脈-食管靜脈叢開放最重要的臨床意義是食管胃靜脈曲張及其破裂出血［19，23］。

2.2.2.2 臍周靜脈網 門靜脈左支、附臍靜脈在門靜脈高壓時迂曲擴張，原本閉鎖的臍靜脈在高壓下重新開放，并通過胸腹壁靜脈、腹壁上下靜脈、腹壁淺靜脈分別與上下腔靜脈溝通，形成臍周的靜脈曲張。腹壁可見“海蛇頭”征，提示較高的門靜脈壓力［23］。

2.2.2.3 腹膜后靜脈叢 腸系膜靜脈的細小分支（Retzius靜脈）在腹膜后區域與腰靜脈、椎靜脈等腔靜脈小分支溝通，形成腹膜后靜脈曲張，腹部強化CT可見在椎體旁、腸系膜等處圓形或點狀、迂曲狀血管密度影。該處的側支循環一般無臨床癥狀，極少發生破裂出血。

2.2.2.4 直腸靜脈叢 腸系膜下靜脈的分支血管直腸上靜脈發生迂曲擴張，與肛靜脈、直腸下靜脈發生溝通，可形成痔瘡或直腸靜脈曲張，是肝硬化患者貧血、便血的常見原因。

2.2.2.5 分流道形成 常見的分流道形成有脾腎分流、胃腎分流、胃腔分流。脾腎分流是指門靜脈高壓脾靜脈迂曲擴張，可不經過胃壁，不形成胃曲張靜脈，直接與左腎靜脈溝通，形成脾腎分流，脾腎分流是解剖形態上的一種說法，臨床上較大的脾腎分流可引起肝性腦病、肝功能異常；胃腎分流是指胃短靜脈、胃后靜脈等多穿過胃壁，在胃壁內（多見于胃底或胃體大彎近胃底處）或胃壁旁等處形成曲張靜脈團，引流血管與左腎靜脈之間形成吻合支，胃腎分流往往伴隨著胃壁內較大的曲張靜脈形成，一旦合并曲張靜脈破裂出血，出血量較大，病死率較高；胃腔分流是指胃左靜脈或胃后靜脈、胃短靜脈等直接與下腔靜脈形成分流，臨床上較為少見。此外還有臨床少見的胃心包膈側支循環、肝內小動脈或肝靜脈與門靜脈吻合形成肝內側支循環等［19，24-25］。

3 食管胃靜脈曲張

肝硬化門靜脈高壓時，最常見的側支循環為食管胃靜脈曲張。在肝硬化患者中，食管胃靜脈曲張發生率較高，代償期患者中30%～40%發生食管胃靜脈曲張，失代償期患者中食管胃靜脈曲張發生率可高達85%［20］。其中胃靜脈曲張發生率17%～25%，稍低于食管靜脈曲張發生率（50%～60%），胃靜脈曲張出血率較食管靜脈曲張低，一旦發生破裂出血，病死率較高［21］。

3.1 食管靜脈曲張

3.1.1 食管靜脈曲張形成過程 胃左靜脈或胃短靜脈在食管下段進入食管黏膜下層血管及黏膜固有層血管，主要在柵狀區形成曲張靜脈，隨著壓力升高，該處的黏膜肌層可出現斷裂，固有層黏膜向腔內凸起，內鏡下可觀察到曲張靜脈表面呈紫藍色、紅色征，甚至出血點。胃左靜脈自食管下段進入食管，其前支進入食管黏膜下，與食管下段血管網溝通，形成食管內曲張靜脈，其后支在食管壁旁形成食管旁曲張靜脈［22，24-25］。

3.1.2 食管靜脈曲張分類 Hashizume分類是基于內鏡結果的一種分類方法［20］，食管靜脈曲張分為3類：Tortuous（F1）、Nodular（F2）、Tumorous（F3），內鏡下觀察到的與曲張靜脈破裂有關的風險，黏膜顏色，可分為白色、紅色、紅色斑點，該分類方法在食管靜脈曲張破裂出血風險評估及治療選擇方面有指導意義。

令狐恩強等［26］根據曲張靜脈的位置、直徑、危險因素提出了LDRf分型：Le表示曲張靜脈位于食管；Les表示曲張靜脈位于食管上段；Lem表示曲張靜脈位于食管中段；Lei表示曲張靜脈位于食管下段；Le，g表示食管靜脈曲張與胃靜脈曲張相通。D1表示曲張靜脈最大直徑為0.41～1 cm，D1.5表示曲張靜脈最大直徑為1.1～1.5 cm，D2表示曲張靜脈最大直徑為1.6～2 cm，D3表示曲張靜脈最大直徑為2.1～3 cm 。Rf0表示紅色征陰性，未見糜爛、血栓及活動性出血；Rf1表示紅色征陽性和/或HVPG＞12 mmHg，未見糜爛、血栓及活動性出血；Rf2表示可見糜爛、血栓、活動性出血，或內鏡下能夠見到中到大量新鮮血液物質，并能排除非靜脈曲張出血因素。LDRf分類在食管靜脈曲張破裂出血內鏡下治療方法的選擇方面具有重要指導意義［27］。

3.1.3 食管靜脈曲張的處理原則

3.1.3.1 一級前預防 以病因預防為主，預防靜脈曲張的出現。

3.1.3.2 一級預防 肝硬化患者出現顯著性門靜脈高壓時，內鏡下可以觀察到食管胃靜脈曲張。共識［28-30］推薦，處于顯著性門靜脈高壓階段的肝硬化患者，在病因治療的同時，應給予一級預防，可考慮非選擇性β受體阻滯劑（non-selective beta blocker，NSBB）。對于NSBB不耐受或有禁忌證的高風險靜脈曲張的顯著性門靜脈高壓肝硬化患者，建議內鏡下套扎治療作為一級預防，以預防首次出血。對于有腹水和低風險靜脈曲張的患者（曲張靜脈直徑＜5 mm、無紅色征，肝功能未達Child-Pugh C級），傳統的NSBB或卡維地洛可用于預防第1次靜脈曲張出血；對于腹水合并高風險靜脈曲張的患者（曲張靜脈直徑＞5 mm、紅色征陽性、肝功能Child-Pugh C級），推薦傳統的NSBB藥物或卡維地洛作為一級預防，效果可能優于內鏡下套扎治療。研究［31］顯示，對于高風險的食管靜脈曲張，內鏡下套扎治療在預防首次出血方面并不優于NSBB藥物。

3.1.3.3 急性出血期治療 共識［29-30］推薦，對于可疑急性食管靜脈曲張破裂出血患者，血流動力學穩定時應早期（12 h內）行內鏡檢查并給予套扎治療；血流動力學不穩定患者，應越早行內鏡檢查及治療。研究［32-33］顯示，硬化劑、套扎治療在食管靜脈曲張的根除率、再出血率、止血率等方面療效相當；硬化劑治療在肝功能改善及預后方面優于套扎治療。薈萃分析［34］顯示，套扎治療在食管靜脈曲張根除率方面與硬化劑治療效果相當，在再出血率、病死率及并發癥方面優于硬化劑治療。因此，對于食管靜脈曲張的急性出血治療，具體的內鏡下治療方案選擇需根據各醫院的實際情況而定。對于難治性靜脈曲張出血，在聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）覆蓋支架經頸靜脈肝內門體流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治療前，球囊填塞或自膨脹金屬支架可作為橋梁治療。急性食管靜脈曲張破裂出血也可以在72 h內（理想情況下＜24 h）行PTFE覆蓋支架優先TIPS治療，以降低死亡風險。對于聯合藥物和內鏡治療不能控制的靜脈曲張破裂出血，若符合條件，最佳治療方案是挽救性PTFE覆蓋支架TIPS［2，35］。

3.1.3.4 二級預防 食管靜脈曲張出血后的6周病死率約為20%，靜脈曲張大小、失代償期肝硬化、紅色征陽性是靜脈曲張出血的高風險因素。指南［1，36-37］推薦以NSBB聯合內鏡套扎治療作為再次出血的預防措施。

3.2 胃靜脈曲張

3.2.1 胃靜脈曲張形成過程 胃靜脈曲張可發生在賁門部及胃底部。賁門部的曲張靜脈來源支多為胃左靜脈，胃左靜脈進入胃壁后在賁門位置形成曲張靜脈，迂曲上行至食管胃結合部，進入食管黏膜下靜脈叢，形成食管靜脈曲張。胃底部的曲張血管來源支多為胃后靜脈、胃短靜脈，也可以是胃左靜脈。研究［22，24］顯示，胃的曲張靜脈位于胃壁的黏膜下層，迂曲粗大的門靜脈分支穿透胃壁形成曲張靜脈后，再次穿透胃壁與腔靜脈系分支溝通形成分流道，與其他靜脈較少有溝通。當門靜脈壓力較大時，位于黏膜下層的曲張靜脈可沖斷黏膜肌層及黏膜固有層，引起大量出血。

3.2.2 胃靜脈曲張的分類 胃靜脈曲張較食管靜脈曲張復雜，流入、流出血管的途徑較多，目前尚無統一的分類標準。

LDRf分類［26］根據位置、直徑、危險因素將胃靜脈曲張分為：Lgf，表示曲張靜脈位于胃底；Lgb，表示曲張靜脈位于胃體；Lga，表示曲張靜脈位于胃竇。LDRf分類方法推薦胃靜脈曲張的治療主要有硬化劑、組織膠、套扎，但硬化劑治療近期再發大出血的風險高于30%；套扎器直徑小很難完全套扎血管，套扎環對血管易形成切割等副作用，導致致死性出血；組織膠在胃曲張靜脈的治療中較硬化劑及套扎有一定優勢。LDRf分類方法區別于其他方法的主要特點是對治療方法與時機的強烈建議作用。

Sarin分型［38］是目前應用最廣泛的胃靜脈曲張分型，根據曲張靜脈的位置及與食管靜脈曲張的關系分為以下4種：胃食管靜脈曲張1型（GOV1），表現為食管靜脈曲張的延續，沿胃小彎側在食管胃交界處下方延伸2～5 cm，是臨床最常見的胃靜脈曲張類型；胃食管靜脈曲張2型（GOV2），靜脈曲張從胃食管交界處延伸到胃底，曲張血管較長且迂曲；孤立型胃靜脈曲張1型（IGV1），無食管靜脈曲張，曲張靜脈分布在胃底部，賁門下幾厘米內；孤立型胃靜脈曲張2型（IGV2）：曲張靜脈分布在胃竇或幽門。Sarin分型中的血管引流途徑如下：GOV1型通過食管和食管旁靜脈引流，最終匯入上腔靜脈；IGV1型通過左膈下靜脈引流，多形成胃腎分流，匯入下腔靜脈；GOV2型通過食管和膈下靜脈雙向引流。Sarin分型結合內鏡及胃靜脈曲張的流入、流出血管途徑，對于胃靜脈曲張內鏡下治療有重要的指導意義。

Kiyosue分類［39］的依據是胃靜脈曲張的血流動力學，根據胃曲張靜脈的流入血管分為3類：type1胃靜脈曲張由一條門靜脈分支血管供應，供支血管多是胃左靜脈或胃后靜脈；type2胃靜脈曲張由多條門靜脈分支血管供應，供支血管多為胃左靜脈聯合胃后靜脈；type3胃靜脈曲張由一條或多條門靜脈分支血管供應，有分流道形成，同時還有其他門靜脈分支血管直接與下腔靜脈系的分支血管溝通，不參與曲張靜脈形成。根據胃靜脈曲張的流出血管分為4類：type A曲張靜脈的流出血管經膈下靜脈與下腔靜脈形成一個分流道，多為胃腎分流，少部分是胃腔分流；type B曲張靜脈的流出血管與下腔靜脈形成一個分流道，同時有一條或多條其他側支形成（無分流道形成）匯入右心房或下腔靜脈，引流靜脈包括心膈靜脈、肋間靜脈、椎周靜脈、升腰靜脈，很少有奇靜脈；type C曲張靜脈的流出血管與下腔靜脈形成多個分流道，胃腎分流和胃腔分流；type D曲張靜脈的引流血管通過側支途徑進入下腔靜脈，而無分流道形成。Kiyosue分類從解剖學方面提出了胃曲張靜脈的供應血管及流出途徑，對胃曲張靜脈的內鏡治療、介入治療（經球囊導管阻塞下逆行閉塞靜脈曲張術）等有一定的指導價值。

3.2.3 胃靜脈曲張處理原則 肝硬化患者中胃靜脈曲張發生率為30%～80%，在失代償期肝硬化患者中胃靜脈曲張發病率可能更高。在胃靜脈曲張類型中，GOV1型最多見，約70%以上；出血率最高的是IGV1型，其次為GOV2型［40］。胃靜脈曲張破裂出血風險高，病死率較高，6周病死率及再出血率均較高，可達50%以上［20，41-42］。臨床上關于胃靜脈曲張的治療方案尚無統一標準，每個地區、每家醫院根據實際醫療水平及可用的醫療資源選擇治療方法。胃靜脈曲張尤其是IGV1型、GOV2型，曲張靜脈直徑較大，合并胃腎分流道形成，內鏡下組織膠注射治療或金屬鈦夾輔助精準治療等有一定的異位栓塞風險［1，43］。

胃靜脈曲張的一級預防，指南推薦參考食管靜脈曲張，即NSBB藥物或內鏡治療，內鏡治療包括硬化劑、組織膠注射及套扎治療，其中硬化劑、套扎治療胃靜脈曲張短期內再出血風險及致死性出血風險較高，目前胃靜脈曲張的內鏡治療以組織膠注射為主。

急性胃靜脈曲張破裂出血時，藥物治療主要是血管活性藥物和抗生素的預防性應用，必要時輸血治療，以保證血紅蛋白水平（70～80 g/L），在血流動力學復蘇穩定的情況下盡早（12 h）行內鏡檢查及治療［44］。孤立型胃靜脈曲張及GOV2型靜脈曲張以內鏡下組織膠注射治療為主，部分特殊病例可考慮TIPS，GOV1型曲張靜脈以內鏡下套扎及組織膠注射為主。Baveno共識［29-30］推薦，符合以下任何一個標準：Child-Pugh C級（＜14分）或Child-Pugh B級（＞7分），初始內鏡檢查時伴活動性出血或出血時HVPG＞20 mmHg，可在72 h內（理想情況下＜24 h）使用PTFE覆蓋支架行優先TIPS治療。若救治醫院無條件行TIPS治療，可在藥物治療的同時給予三腔二囊管壓迫止血作為橋梁，盡快轉診至有條件的上級醫院救治。在有條件的醫療機構，對于GOV2、IGV1型胃靜脈曲張和異位靜脈曲張的患者，BRTO可以考慮作為內鏡治療或TIPS的替代方案［45］。

胃靜脈曲張二級預防的一線治療是傳統的NSBB或卡維地洛聯合內鏡下套扎，對于不耐受上述方案的患者可考慮行TIPS。

4 小結

肝硬化門靜脈高壓患者反復發生靜脈曲張破裂出血、自發性腹膜炎、腹水、肝性腦病、肝功能異常等，生活質量差，生存期短。目前對于肝硬化門靜脈高壓的治療，主要是病因治療及門靜脈高壓并發癥的治療，如食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等。作為門靜脈高壓并發癥的食管胃靜脈曲張，尤其是胃靜脈曲張，其破裂出血后病死率高，治療風險高，臨床上應在充分掌握胃靜脈曲張的形成過程及其解剖結構后給予精準的內鏡、介入等分流、斷流治療，以達到消滅曲張靜脈、降低門靜脈壓力的目的。病因治療可以在一定程度上延緩肝硬化進展，改善門靜脈高壓，但仍有部分已去除病因的肝硬化患者依然進展至肝硬化晚期，門靜脈壓力持續升高，并發癥反復發生。對于肝硬化門靜脈高壓病理生理機制、門靜脈側支產生機制的重新認識及進一步研究，有益于在預防門靜脈高壓產生、更有效降低門靜脈壓力等方面調整治療方案。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：周麗麗負責課題設計，查閱文獻，撰寫論文；張春清負責指導文章撰寫及修改、校閱論文。