肝硬化合并消化道黏膜病變研究進展

劉 超,聶 源,劉林祥 綜述 朱 萱 審校

肝硬化是由一種或多種病因所致,以肝細胞壞死、肝細胞結節性再生及假小葉形成為病理特征的慢性肝病。其最常見病因仍是慢性乙型病毒性肝炎[1]。肝硬化患者往往普遍存在食管、胃及十二指腸相關黏膜病變,如食管胃底靜脈曲張、食管炎、胃炎及消化性潰瘍等,常常導致食欲不振、腹脹、反酸、上腹不適等消化道癥狀,且易與肝硬化病變本身癥狀混淆。這些癥狀的嚴重程度不僅與肝硬化的嚴重程度密切相關,還會極大影響患者的生活質量,甚至危及生命。同時,肝硬化患者合并消化道黏膜病變如息肉、早癌及癌前病變等也因其發病率逐漸升高而越來越受到重視。但截至目前,關于肝硬化患者合并消化道黏膜病變的相關深入研究較少,國內外主要研究僅局限于肝硬化合并消化道黏膜病變的治療方面,對于總體人群發病率及發生機制方面的探討尚且還有很多不足之處?，F就肝硬化患者消化道黏膜病變的研究進展進行綜述。

1 肝硬化合并食管黏膜病變

1.1 流行病學一項納入126例肝硬化患者的研究[2]顯示:34例患者合并有食管病變,其中Barrett食管與低度異型增生和高度異型增生相關,通常是食管腺癌發生的最大危險因素。而伴有食管靜脈曲張的Barrett腺癌則是罕見的,研究[3]表明,食管術后患者無明顯出血及肝硬化失代償事件發生,在肝硬化患者中對于合并的食管病變進行內鏡治療是安全有效的。然而,由于該研究納入病例數較少,關于肝硬化患者合并食管黏膜病變的總體發病率仍然需要大樣本量研究進一步深入探討。食管鱗狀細胞癌作為全球范圍內最常見食管惡性腫瘤[4],與肝硬化有著共同的重要風險因素,如乙醇和吸煙,這也使得肝硬化患者食管惡性腫瘤發生率較高。一項有關食管癌手術患者的Meta分析[5]顯示,肝硬化患者在術后30 d內發生術后肺部并發癥、腹水和吻合口漏/瘺的可能性更大,術后30 d病死率更高,但沒有影響90 d或晚期病死率。綜上所述,盡管食管術后肝硬化患者的30 d病死率較高,但肝硬化可能不會影響患者長期預后。然而該研究尚未根據手術方式以及食管癌類型進行分層分析,研究結果尚有不足之處。而對于肝硬化食管胃靜脈曲張與食管黏膜病變的相關性仍需大樣本量進行研究探討。

1.2 治療關于肝硬化食管胃靜脈曲張患者合并食管黏膜病變如息肉、早癌等內鏡治療,一項最新研究[6]表明,內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection,EMR)、內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)對于肝硬化食管胃靜脈曲張伴發上消化道早癌、息肉等病變的治療是安全有效的,選擇合適時機進行靜脈曲張內鏡下干預,可降低術后出血等并發癥風險。雖該研究納入病例數量較少,但在另一項納入174 例肝硬化患者的研究[7]中同樣表明類似的結論。也有研究[3]表明,內鏡治療食管癌時切斷靜脈曲張可以同時治療食管靜脈曲張,但仍需謹慎考慮靜脈曲張大小所致出血風險。此外,ESD結合直接靜脈曲張凝固也是治療伴有食管靜脈曲張的Barrett腺癌的有效方法,但考慮直接靜脈曲張凝固可能所致出血風險,有時仍需預防性硬化術或套扎術治療。當然,在靜脈曲張治療后的內鏡隨訪不僅能檢測靜脈曲張的復發情況,還能檢測腫瘤的發生,但仍需進一步前瞻性研究確定食管靜脈曲張是否與食管癌發生有因果關系。

2 肝硬化合并胃黏膜病變

2.1 流行病學近期一項研究[8]顯示,近年來肝硬化患者消化性潰瘍發病率逐漸上升的趨勢。同樣有研究[9]表明,肝硬化的消化性潰瘍病住院患者從3.9%增加到6.6%,且患有消化性潰瘍病的肝硬化人群的住院病死率是無肝硬化人群的1.79倍,呈現明顯上升趨勢。而關于肝硬化患者潰瘍率升高的原因尚不清楚,現有研究指出了幾種可能的因素:胃前列腺素E2水平降低,高胃泌素血癥以及繼發于充血性胃病的胃黏膜防御受損。非甾體抗炎藥的使用和幽門螺桿菌感染已被視作消化性潰瘍的主要風險因素,且最近一項Meta分析[10]顯示幽門螺桿菌感染與肝硬化患者消化性潰瘍之間存在弱陽性關系,雖該研究進行了包括樣本量、幽門螺桿菌感染及肝硬化診斷等方面的亞組分析,提高了研究結果的穩健性和可靠性,但該研究尚未控制肝硬化病因及肝功能評分等混雜因素對于消化性潰瘍發病率的影響,研究結論仍然需要更多前瞻性研究進一步驗證。

此外,還有研究[11]顯示,隨著肝硬化疾病的加重,胃黏膜病理改變程度也有加重趨勢。然而關于肝硬化患者胃黏膜病理改變為萎縮性胃炎比較復雜的發生機制,需進一步深入研究。但關于胃黏膜病理改變為門脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy,PHG)的發生機制,研究[12]顯示可能的原因為門靜脈高壓引起的胃微循環高動力充血,從而導致微血管上皮細胞損傷、動靜脈分流、血管壁纖維化和微循環缺血。而后受損的血管上皮細胞和缺血性黏膜組織分泌大量失調內皮細胞因子,進而介導門靜脈高壓誘發的胃黏膜缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)損傷,引起無菌炎癥、氧化應激、內質網應激和細胞凋亡,進而導致胃黏膜防御機制受損和損傷易感性增加,最終導致PHG。此外,氧化亞氮、自由基、腫瘤壞死因子α和胰高血糖素也可能有助于PHG的發展。

肝硬化門脈高壓患者常伴有食管胃底靜脈曲張及門脈高壓性胃病等改變。日本一項研究[13]表明,PHG患者的食管靜脈曲張患病率顯著高于無PHG患者,并且隨著肝功能Child-Pugh分級惡化,PHG的患病率顯著增加。雖該研究納入樣本量較少,且并非所有病例都能得到隨訪,但仍有大量相關研究表明類似的結論。

2.2 治療對于門脈高壓性胃病的治療,研究[14]表明,對于輕度PHG患者尚沒有證據支持使用非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β receptor blockers,NSBB)進行初級預防,而PHG合并靜脈曲張患者則應使用NSBB(即使靜脈曲張很小),因為NSBB可能會延緩小靜脈曲張到大靜脈曲張的進展。還有研究[15]表明,血氨水平與PHG的存在、嚴重程度和評分相關,可能的原因在于血氨與門脈高壓和側支循環有關,提示對有出血傾向的重度PHG進行降氨治療成為一種可能。此外,PHG作為僅次于食管靜脈曲張的第二大消化道出血原因,對繼發于PHG的急慢性出血的治療,降低門脈高壓的病因治療尤為關鍵,而諸如NSBB及生長抑素等首選藥物的治療有時仍面臨出血復發的較大風險,因此內鏡或介入手術聯合藥物治療有時也是有效的選擇。

同樣,對于肝硬化食管胃靜脈曲張患者合并胃黏膜病變時,內鏡下治療風險依舊更高。雖然EMR、ESD等內鏡技術已廣泛應用于消化道黏膜病變的治療,但對于肝硬化食管胃靜脈曲張患者合并胃黏膜病變如息肉、早癌等的綜合治療策略上,依舊需要重點考慮幾個因素[16]:第一,肝硬化患者肝功能異常所致的血小板減少或凝血功能下降可能加重手術出血風險;第二,對于黏膜病變與靜脈曲張的位置關系,也可能影響手術方式的選擇及預后;第三,對于黏膜病變與靜脈曲張治療時機的選擇(在充分評估患者靜脈曲張嚴重程度后),同樣是降低出血風險等手術并發癥的關鍵。當然,治療后的定期隨訪同樣不容忽視。

3 肝硬化合并小腸黏膜病變

3.1 流行病學Aoyama et al[17]通過運用膠囊內鏡技術觀察肝硬化患者小腸的表現顯示,肝硬化與門脈高壓性小腸病(portal hypertensive enteropathy,PHE)的密切關系。還有研究[18]表明,PHE的總體患病率從40.0%～96.8%不等,差異可能在于研究方法的不同,尤其是在納入和排除標準等方面。關于PHE相關風險因素,一項回顧性研究[19]表明,肝功能(Child-Turcotte-Pugh,CTP)評分和PHE的存在之間有很強的相關性,且有研究[20]表明靜脈曲張的惡化是PHE惡化的獨立預測因子,但考慮該研究納入樣本量的缺乏,研究結果仍然值得推敲。此外還有研究[21]顯示:小腸黏膜病變多發于空腸,但因該研究組病例數過少,研究結論外推需待進一步大樣本量研究深入探討。

門脈高壓性小腸病的主要機制是肝硬化時由于菌群移位導致了結構和功能的改變使得腸黏膜通透性增加,其最主要病因仍是門靜脈高壓。

3.2 治療關于治療方面,目前主要治療目標主要在于降低門靜脈高壓等病因治療,但諸如非選擇性β受體阻滯劑或生長抑素等藥物治療的益處尚未在PHE中得到廣泛研究。此外,研究[22]表明,對肝硬化患者食管胃底靜脈曲張硬化術治療后隨訪觀察顯示,門靜脈高壓性小腸病反而加重,研究者認為這種現象可能和側枝分流減少有關,但由于小腸出血風險的增加以及該小樣本量研究的局限性影響,有時硬化治療的必要性仍需值得深思。

4 肝硬化合并結直腸黏膜病變

4.1 流行病學近年來,中國結直腸息肉、早癌等黏膜病變發病率不斷上升。研究[23]顯示,肝硬化與大腸腺瘤-癌序列密切相關,更有數據表明,肝硬化患者結腸癌的風險是普通人群的2.04倍。一項基于丹麥人群的隊列研究[24]表明:肝硬化患者30 d病死率為普通人群的2.59倍,結直腸癌手術風險更是普通人群的2倍之多,另一方面,基于內鏡治療相關風險因素,上述肝硬化合并胃黏膜病變依然值得借鑒。然而,肝硬化食管胃靜脈曲張與結直腸癌等黏膜病變的相關性目前尚未有研究具體表明。

此外,一項回顧性研究[25]表明,多達91.3%的肝硬化患者結腸鏡下有異常表現,然而有關肝硬化結腸黏膜病變的發病率可能受診斷標準及檢查方法不同的影響,總體而言,肝硬化患者中PHC患病率在3%～84%之間變化。目前普遍認為,PHC形成的根本原因是門靜脈壓力異常升高的高動力循環,肝硬化時肝內門靜脈阻塞,引起門靜脈系統充血及側枝循環形成,其發生機制可能與門靜脈高壓和腸黏膜血管血流的局部變化密切相關。然而目前鮮有研究報道PHC與肝功能CTP嚴重程度評分、靜脈曲張之間的強相關性。此外,還有研究[26]表明,PHC與門脈壓力及肝硬度無明顯相關性,但局限性在于排除了無靜脈曲張的肝硬化患者。同樣在前所述回顧性研究中表明,PHC的發病率與食管靜脈曲張嚴重程度雖有相關趨勢,但差異無統計學意義,可能與病例數較少有關。PHC的發病率與肝硬化患者靜脈曲張的相關性仍需大樣本量病例研究進一步驗證。

4.2 治療對于肝硬化食管胃靜脈曲張患者同時伴有PHC的治療策略,主要在于針對肝硬化原發病基礎上降低門脈高壓病因治療。此外,長效奧曲肽等血管活性藥物對于PHC所致消化道出血可能是個不錯的選擇。

5 治療及預后

肝硬化患者食管靜脈曲張的患病率在40%～95%之間變化,關于同時合并消化道黏膜病變的靜脈曲張患者的內鏡治療及預后相關影響因素,研究[27]表明,內鏡下治療包括 ESD 和 EMR,對于伴發食管胃底靜脈曲張的消化道早癌可不增加靜脈曲張的出血風險。而對于靜脈曲張的內鏡下治療方式的選擇,硬化術及套扎術均可對曲張靜脈進行有效治療預防出血,但也有研究[28]提出,在早期食管癌行 EMR 或 ESD 治療前進行食管靜脈曲張的硬化術治療可能會導致黏膜下纖維化或瘢痕形成,從而使 EMR 或 ESD 治療更加困難,主要原因可能在于靜脈曲張與黏膜病變位置相近的影響。綜合來看,在此類患者中,套扎術治療療效往往優于硬化術,可在治療食管靜脈曲張時不易產生粘連及瘢痕。

總體而言,肝硬化食管胃靜脈曲張同時伴有消化道黏膜病變的內鏡下治療,仍然具有很大的挑戰性,需要在切除消化道黏膜病變前,充分評估患者肝功能、凝血功能以及手術耐受等情況,并且關注曲張靜脈與消化道黏膜病變的位置關系,同時內鏡評估靜脈曲張嚴重程度及出血風險, 選擇最佳的手術方式與合適的治療時機,最后進行術后內鏡隨訪,觀察曲張靜脈情況及消化道黏膜病變切除預后情況。此外,對于消化道黏膜病變的大小、數量以及組織學形態等復雜因素對于治療及預后的影響,還需待更進一步深入研究探討。

6 總結與展望

隨著中國肝硬化及消化道黏膜病變發病率逐漸上升,對于合并消化道黏膜病變的肝硬化患者的規范化治療迫切需要綜合一體化管理,然而目前關于發病機制、臨床表現等尚未有相關指南明確表明,但越來越多的研究已經致力于相關發病機制與臨床診療等工作中。當肝硬化患者同時合并有消化道黏膜病變時,相較于單一病種的臨床診療工作雖面臨著巨大的風險與挑戰,但總體而言,其一體化綜合管理或將逐步成為主流發展趨勢。