常見天然產物及其與納米載體相結合的防曬作用的研究進展

孫家銳,劉蘊瑤,顧 馨,崔映月 綜述 強 磊 審校

當皮膚長期暴露于紫外線下會導致皮膚光老化形成不規則的色素沉著、皺紋、皮膚彈性降低等,更為嚴重的后果是免疫抑制、基因突變,最終導致皮膚腫瘤[1]。紫外線照射產生的自由基是誘發皮膚損傷的原因之一,自由基包括活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species, RNS),能夠與生物分子(如蛋白質和DNA)相互作用導致DNA損傷,最終導致細胞死亡。多種天然產物可以作為抗氧化劑,抗氧化劑可以抑制由自由基引起的損傷[2]。

納米載體為具有或不具有可生物降解特性的亞微米尺寸(直徑>200 nm)的載體,包括納米顆粒、納米球、納米膠囊、納米乳液和納米尺寸的囊泡載體[3]。在研究[4]中納米載體作為藥物遞送系統受到廣泛關注,納米載體可以解決藥物釋放,生物利用率低和降低藥物毒性等問題。該文主要選取了5種天然產物,對其防曬作用及機制,以及其與納米載體相結合的相關研究進展進行總結,以供參考。

1 白藜蘆醇

白藜蘆醇(3,5,4′-三羥基反式二苯乙烯)是一種多酚,常見于葡萄皮和種子以及紅酒中,具有抗氧化、抗炎和神經保護、抗衰老等作用[5]。

白藜蘆醇對雌激素蛋白受體具有親和力,刺激Ⅰ型和Ⅱ型膠原蛋白的產生,同時通過降低激活蛋白-1 (activator protein-1,AP-1)和核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的表達,保護細胞免受自由基和紫外線輻射對皮膚產生的氧化損傷,減緩皮膚的光老化[6]。

白藜蘆醇的水溶性較差,很容易被紫外線、高溫、堿性pH或酶降解。白藜蘆醇以順式和反式兩種異構形式存在,通過紫外線的照射可以將反式異構體向順式異構體轉化,然而白藜蘆醇的抗炎抗氧化等作用則是通過反式異構體產生的作用,該特征是因為羥基的空間位置不同所導致的[7],所以人們引入納米技術來克服這些缺點。有研究[8]表明,納米結構脂質載體的低黏度性質會很快被皮膚防御機制清除,不利于藥物停留在皮膚表面,而水凝膠則具有適當的黏度,延長藥物的作用時間。所以將白藜蘆醇、脂質載體、水凝膠三者結合探究其抗紫外線照射和抗氧化活性,結果表明白藜蘆醇納米顆粒凝膠提高了白藜蘆醇在紫外線照射下的穩定性。

2 槲皮素

槲皮素(3,3′,4′,5,7-五羥基黃酮)是一種天然存在的多酚,存在于各種水果和蔬菜中,是一種極好的自由基清除劑。據報道,槲皮素可引起多種有益作用,包括抗氧化、抗炎和抗致癌活性[9]。

研究[10]表明槲皮素可以阻斷紫外線誘導的環氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、基質金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinases-1,MMP-1)和人體皮膚中的膠原蛋白降解。槲皮素能夠直接抑制皮膚光老化標志物蛋白激酶C-δ(protein kinase C-δ, PKC-δ)和非受體酪氨酸激酶2(janus kinase 2,JAK2)活性。槲皮素通過激活NF-κB和AP-1途徑在HaCaT細胞和黑色素瘤細胞中發揮抗炎、抗氧化、保濕和抗黑色素生成特性[11]。

槲皮素具有極強的疏水性,且具有光不穩定性[12]。聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)[Poly(lactide-co-glycolide),PLGA]是一種經美國FDA批準的可生物降解聚合物,具有良好的生物相容性和生物降解性[12]。生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)是天然維生素E的水溶性衍生物,具有兩親性結構。TPGS共軛PLGA納米顆粒與槲皮素相結合可以顯著抑制COX-2上調并阻斷UVB照射的HaCaT細胞中NF-κB的活化,增加槲皮素的親水性,提高抵抗UVB效果[13]。

3 花青素

花青素(C15H11O6)為類黃酮類化合物,可以從大多數高等植物中提取。花青素具有強大的抗氧化特性,可以保護植物免受各種生物和非生物脅迫,如干旱和紫外線輻射[14]。花青素在人類疾病中也發揮了很大作用,如降低血壓、改善視力、抗炎和抗菌等[15]。

花青素對UVB誘導的皮膚損傷的保護作用可以通過與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和NF-κB信號通路相互作用激活核因子E2相關因子2(nuclear erythroid 2-related factor 2,Nrf2)調節氧化應激和限制細胞凋亡[16]。另有研究[17]表明花青素通過抑制UVB誘導內質網應激介導的ROS產生來保護HaCaT細胞免受UVB照射產生的損傷。

花青素的穩定性較差限制了其利用率,有研究[18]采用Fe3O4制備了Fe3O4/花青素磁性生物復合材料,采用掃描電子顯微鏡(SEM)、動態光散射(DLS)對此復合材料進行表征,結果顯示花青素可以被這種磁性生物復合材料有效地吸附和釋放可以有效的提高花青素的利用率。還有研究[19]表明將花青素與大豆磷脂酰膽堿和膽酸鈉制成的脂質體相結合,檢測了制成納米顆粒的尺寸、zeta電位、變形能力并以HaCaT細胞和人胚腎293細胞系進行體外細胞毒性測定,結果表明此種方法可有效的保護皮膚免受陽光損傷。

4 橙皮素

橙皮素(3,5,7-三羥基-4-甲氧基黃烷酮)是一種生物類黃酮,在柑橘類水果中含量豐富,近期研究[20]表明橙皮素對皮膚具有多種益處,包括促進傷口愈合、抗氧化、抗炎、免疫調節、抗菌和皮膚美白。

一些研究[21]表明,橙皮素通過增強內源性酶抗氧化防御機制,提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平顯示出抗氧化活性。此外,抗炎作用通過減少細胞因子(如TNF-α、IL-6和COX-2)來抑制炎癥。有研究[22]表明,橙皮素通過UVB誘導的無毛小鼠皮膚光老化模型中的MAPK信號通路激活MMP-9表達來發揮抗老化作用。在UVA的作用下橙皮素抑制了人真皮成纖維細胞內ROS水平,通過增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達和降低促凋亡蛋白Bax的表達來發揮抗凋亡作用來預防UVA誘導的皮膚損傷[23]。

由于橙皮素的低溶解度會導致利用率降低,有研究開發負載橙皮素脂質聚合物雜化納米顆粒,采用乳液-溶劑蒸發法制備了乳液-溶劑,以水包油包水為基礎,制備納米顆粒。以zeta電位、藥物釋放和包埋效率等方法檢測數據顯示具有良好效果,增強了橙皮素的穩定性提高了橙皮素的局部生物利用度[24]。還有研究[25]采用了一種丙烯酰二甲基牛磺酸銨/VP共聚物(ammonium acryloyldimethyltaurate/Vp copolymer,AAMVPC)的半固體載體,能夠使目標藥物在皮膚上停留更長時間,從而延長其作用。將含有橙皮素的AAMVPC凝膠涂抹于大鼠皮膚上并使其暴露在UVA-UVB輻射下,通過檢測紅斑情況、脂質過氧化、抗氧化酶、過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性等評估其光保護作用。結果表明,含有10%濃度橙皮素的AAMVPC凝膠可保護皮膚免受UVA-UVB輻射誘導的損傷。

5 蝦青素

蝦青素(3,3′-二羥基-β,β-胡蘿卜素-4,4′-二酮)屬于類胡蘿卜素含氧衍生物的葉黃素家族,存在于各種藻類和海鮮中。花青素可以防止紫外線照射引起的皮膚炎癥、異常角質化、色素沉著和皺紋[26]。

研究[27]表明蝦青素可以顯著抑制UVB誘導的正常人表皮角質形成細胞的凋亡,減少ROS的產生。采用人真皮成纖維細胞作為研究對象,蝦青素可以上調COX-2和白細胞介素(interleukin,IL)-8的表達,并降低IκB激酶(inhibitor of kappa B kinase,IKK)的活化來阻斷NF-κB向細胞核易位,導致磷酸化的IκB下調從而抑制NF-κB的釋放。

蝦青素的穩定性會受到溫度、輻射、堿性或酸性溶液等因素影響[28]。因此,將蝦青素與大豆磷脂酰膽堿制成的脂質體相結合,采用動態光散射、X射線衍射等方法分析了蝦青素納米脂質體的包封效率,與單一的蝦青素相比,包封后的蝦青素的熱穩定性提高[28]。有研究[29]采用乳化溶劑蒸發法優化了聚乳酸乙醇酸納米顆粒負載蝦青素,提高了蝦青素的穩定性并以HaCaT細胞的UVB輻射光損傷模型為研究對象,與單純使用蝦青素相比,聚乳酸乙醇酸納米顆粒負載花青素具有更好的抗氧化活性。

6 總結與展望

對氨基苯甲酸、氧苯酮、3-(對甲苯基亞甲基)樟腦、甲氧基肉桂酸辛酯、奧克立林等是目前用于防曬的主要化學物質,但長期使用會增加患癌風險。而以天然成分為主的防曬試劑通常具有低過敏性,消費者無需擔心對皮膚產生刺激,基于天然成分的藥妝制劑能夠維持皮膚穩態,增強皮膚屏障作用,維護皮膚健康[30]。隨著人們研究的不斷深入,將納米載體與天然產物相結合,提升了皮膚對天然化合物的利用率,更好地改善了對紫外線的防護作用。但就目前來看,對防曬產物研究的成果仍有許多不足,應用到臨床的成果相對較少。總的來說,我們還需要更多的研究發現各種天然化合物的功能。因此,需要開展更多的體內外的研究,讓研究成果轉化為實際應用。