超聲心動(dòng)圖在評(píng)價(jià)輕鏈型淀粉樣變右心功能中的價(jià)值

廖書(shū)生，蔣一涵，葉騰，屠鴻翔，賈志軍

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲科，浙江溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，浙江溫州 325000

淀粉樣變是蛋白質(zhì)分子異常折疊形成的淀粉樣物質(zhì)沉積在細(xì)胞外基質(zhì)造成多器官功能障礙的全身系統(tǒng)性疾病；累及心臟時(shí)稱為心肌淀粉樣變（cardiac amyloidosis，CA）[1]。CA主要的類型是輕鏈型淀粉樣變（light-chain amyloidosis，AL）和甲狀腺素蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)型淀粉樣變（transthyretin-related amyloidosis，ATTR）；臨床中以AL型最為常見(jiàn)。AL-CA是因異常的漿細(xì)胞克隆增殖分泌過(guò)多輕鏈蛋白并沉積在心內(nèi)膜、心肌、心外膜和瓣膜等部位，患者易發(fā)生心力衰竭而死亡，有研究報(bào)道其中位生存時(shí)間<6個(gè)月[2]。超聲心動(dòng)圖是臨床篩查CA的一線影像學(xué)檢查方法，具有不可替代的作用。目前，超聲心動(dòng)圖在CA患者左心功能損害方面有廣泛和深入的研究，但關(guān)于右心損害的超聲表現(xiàn)和價(jià)值尚缺乏系統(tǒng)闡述[3-4]。本研究旨在對(duì)超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)AL-CA患者右心功能的價(jià)值作初步的探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月至2021年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)病理檢查確診的AL-CA患者25例納入淀粉樣變組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)心肌外組織（包括骨髓、腎臟、消化器官、腹部皮下脂肪組織、舌肌等）活檢可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積，剛果紅染色陽(yáng)性；②血、尿中存在單克隆免疫球蛋白；③沉積物經(jīng)免疫組化、免疫熒光證實(shí)為免疫球蛋白輕鏈；④心臟受累的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為室間隔厚度>12mm[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肥厚型心肌病、高血壓、糖尿病、腎臟疾病主動(dòng)脈瓣狹窄等引起的繼發(fā)性心肌肥厚；②冠心病、嚴(yán)重心律失常、甲狀腺疾病、嚴(yán)重肝功能不全者。對(duì)照組：選擇年齡、性別匹配的健康志愿者25名，經(jīng)體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖及超聲心動(dòng)圖檢查排除心血管疾病。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審批號(hào)：KY2022-137）。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器 采用Philips EPIQ 7C或GE Vivid E95彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5～5.0MHz。

1.2.2 超聲心動(dòng)圖圖像采集及參數(shù)測(cè)量 受檢者取左側(cè)臥位，同步記錄心電圖。采集胸骨旁左心室長(zhǎng)軸、心尖四腔心、心尖三腔心、心尖兩腔心及聚焦右心四腔心切面的二維灰階動(dòng)態(tài)圖，采集連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期的圖像并存儲(chǔ)。按美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦的指南測(cè)量相應(yīng)參數(shù)[6]。①右心常規(guī)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)：右心房橫徑（right atrial diameter，RAD）及長(zhǎng)徑（right atrial length，RAL）、右心房面積（right atrial area，RAA）、右心室基底部橫徑（right ventricular diameter，RVD）、右室游離壁厚度（right ventricular free wall thickness，RVfwT）、三尖瓣環(huán)平面收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、右心室面積變化分?jǐn)?shù)（fractional area change，F(xiàn)AC）；根據(jù)伯努利方程，利用三尖瓣反流估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、下腔靜脈內(nèi)徑及吸氣塌陷率。②右心室應(yīng)變指標(biāo)：應(yīng)用二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)軟件分析心肌應(yīng)變。右心室整體長(zhǎng)軸應(yīng)變（right ventricular global longitudinal strain，RVGLS）為右心室游離壁及室間隔6個(gè)節(jié)段應(yīng)變的平均值，右心室游離壁長(zhǎng)軸應(yīng)變（right ventricular free wall longitudinal strain，RVfwLS）取游離壁3個(gè)節(jié)段應(yīng)變的平均值。③右心室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)指標(biāo)。計(jì)算TAPSE/PASP、RVGLS/PASP、RVfwLS/PASP作為無(wú)創(chuàng)的右室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)指標(biāo)。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 主要包括N端腦鈉肽前體（N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）、高敏感肌鈣蛋白（highly sensitive T cardiac troponin，hs-TNT）、尿輕鏈κ和λ、血清游離輕鏈κ、λ及κ/λ。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；超聲與血清生物學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的一般臨床資料及常規(guī)超聲指標(biāo)比較

兩組納入者的年齡、性別、體表面積和血壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。淀粉樣變組患者的心率高于對(duì)照組納入者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。與對(duì)照組納入者比較，淀粉樣變組患者的右心明顯增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；右心室游離壁增厚[（7.16±1.84）mmvs.（3.76±0.66）mm]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），增厚的室壁表現(xiàn)與左心室壁相似，回聲亦呈“毛玻璃”樣改變，內(nèi)部可見(jiàn)顆粒樣強(qiáng)回聲，見(jiàn)圖1。淀粉樣變組患者的右心功能明顯下降，右心室面積變化分?jǐn)?shù)[（46.62±6.42）%vs.（51.90±6.88）%]、三尖瓣環(huán)收縮期位移[（16.50±3.78）mmvs.（22.60±2.59）mm]降低；肺動(dòng)脈收縮壓增高[（48.88±11.61）mmHgvs.（28.32±2.36）mmHg]（1mmHg=0.133kPa），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

圖1 1例AL-CA患者心臟超聲表現(xiàn)及組織病理學(xué)檢查結(jié)果

表1 兩組的一般臨床資料及常規(guī)超聲指標(biāo)比較（n=25）

2.2 兩組右心室二維應(yīng)變及右心室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)指標(biāo)的比較

與對(duì)照組比較，淀粉樣變組患者的RVGLS[（17.43±2.45）%vs.（23.22±3.73）% ]、RVfwLS[（18.44±2.10）%vs.（22.62±3.64）% ]均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；TAPSE/PASP、RVGLS/PASP、RVfwLS/PASP明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見(jiàn)表2。

表2 兩組右心室二維應(yīng)變及右心室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)指標(biāo)的比較（±s，n=25）

表2 兩組右心室二維應(yīng)變及右心室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)指標(biāo)的比較（±s，n=25）

P RVGLS（%） 17.43±2.45 23.22±3.73 0.0087 RVfwLS（%） 18.44±2.10 22.62±3.64 0.0001 TAPSE/PASP 0.37±0.16 0.80±0.11 <0.001 RVGLS/PASP 0.39±0.15 0.83±0.15 <0.001 RVfwLS/PASP 0.41±0.14 0.80±0.13 0.0013

2.3 淀粉樣變組患者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)

淀粉樣變組患者的NT-proBNP、hs-TNT水平均明顯升高；尿輕鏈κ和λ、血清游離輕鏈κ、λ及κ/λ比值均有不同變化，見(jiàn)表3。

表3 淀粉樣變組患者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)

2.4 右心室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)指標(biāo)與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果相關(guān)分析

右心室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)指標(biāo)TAPSE/PASP與NT-proBNP、hs-TNT呈輕度相關(guān)（r=0.45、0.40），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余指標(biāo)與NT-proBNP、hs-TNT無(wú)相關(guān)性，見(jiàn)圖2。

圖2 右心室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)指標(biāo)TAPSE/ PASP與血清生物標(biāo)志物的相關(guān)關(guān)系

3 討論

心肌淀粉樣變性是由于原發(fā)性或繼發(fā)性因素導(dǎo)致淀粉樣物質(zhì)沉積于心肌組織，從而引起心臟舒縮功能和（或）傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙。原發(fā)性淀粉樣變多是由多發(fā)性骨髓瘤異常生成的κ或λ輕鏈等免疫球蛋白形成的淀粉樣物質(zhì)沉積所致，極易引起心力衰竭，且預(yù)后差[7]。早期明確診斷對(duì)臨床診治有非常重要的意義。超聲心動(dòng)圖作為評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)及功能的無(wú)創(chuàng)檢查手段具有獨(dú)特的作用，既往研究發(fā)現(xiàn)CA患者左心結(jié)構(gòu)及功能都有不同程度的改變[8-9]；但對(duì)右心的改變了解較少，本研究結(jié)果顯示AL-CA患者無(wú)論是右心結(jié)構(gòu)還是功能均發(fā)生顯著變化。

本研究結(jié)果顯示AL患者的右室壁明顯增厚，心肌內(nèi)部回聲也呈“毛玻璃”樣改變，表明淀粉樣物質(zhì)的心肌浸潤(rùn)過(guò)程具有一致性；AL患者右心功能明顯下降，TAPSE、FAC均較對(duì)照組顯著降低，與既往研究結(jié)果一致，可歸因于淀粉樣物質(zhì)浸潤(rùn)右心室壁導(dǎo)致心肌收縮力下降[10-11]。心血管磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）是目前評(píng)價(jià)右心功能的影像學(xué)“金標(biāo)準(zhǔn)”，尤其是釓增強(qiáng)延遲掃描對(duì)心肌淀粉樣變的判斷有不可替代的作用[12]。Reddy等[13]研究表明，CMR能同時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估左、右心室整體或局部功能損害情況。WAN等[14]研究發(fā)現(xiàn)，由CMR所獲得的右心室收縮末容積指數(shù)和右心室釓延遲增強(qiáng)是CA患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者的相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)分別為1.033（95%CI：1.004～1.063，P=0.026）、2.814（95%CI：1.063～7.450，P=0.037）。但CMR檢查相對(duì)耗時(shí)、昂貴、普及性低及技術(shù)要求高，不能成為臨床一線的常規(guī)檢查手段。基于超聲斑點(diǎn)追蹤技術(shù)的應(yīng)變分析可被應(yīng)用于多種心血管疾病右心功能的評(píng)價(jià)。有研究認(rèn)為，右心室長(zhǎng)軸應(yīng)變能更敏感地發(fā)現(xiàn)右心室功能損害，且能將CA患者從其他導(dǎo)致右心室肥厚的病因中區(qū)分出來(lái)[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AL患者右心室整體應(yīng)變和游離壁應(yīng)變均顯著降低，表明CA患者在右心結(jié)構(gòu)改變的同時(shí)右心功能發(fā)生損害，這與既往研究結(jié)果一致。Licordari等[16]研究發(fā)現(xiàn)，ATTR型CA患者疾病早期（心功能處在NYHA Ⅰ～Ⅱ級(jí)）右心室長(zhǎng)軸應(yīng)變已經(jīng)減低。國(guó)外的研究也發(fā)現(xiàn)，右心室長(zhǎng)軸應(yīng)變是判斷CA患者遠(yuǎn)期預(yù)后的指標(biāo)之一[17]。

在正常生理狀態(tài)下，右心室與肺循環(huán)是一個(gè)有機(jī)整體，右心室功能與肺血管床保持匹配的關(guān)系，即“右心室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)”，是評(píng)估右心功能更為精準(zhǔn)的指標(biāo)，當(dāng)某些疾病導(dǎo)致右心室后負(fù)荷增加或右心室功能受損時(shí)將失偶聯(lián)[18]。研究發(fā)現(xiàn)右心室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)可由超聲心動(dòng)圖進(jìn)行無(wú)創(chuàng)評(píng)估，且與右心導(dǎo)管所獲得的結(jié)果有良好的相關(guān)性[19]。臨床上，CA患者往往也同時(shí)存在左心功能下降，左心室充盈壓升高，繼而發(fā)生肺動(dòng)脈高壓，使右心室后負(fù)荷增加，這也是造成右心功能損害的一個(gè)重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)右心室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)指標(biāo)顯著降低，這進(jìn)一步證實(shí)AL患者右心功能發(fā)生損害。

血清生物標(biāo)志物NT-proBNP和hs-TNT是心臟受累的敏感指標(biāo)，也是CA患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估的主要指標(biāo)[20]。既往研究認(rèn)為，淀粉樣物質(zhì)沉積可導(dǎo)致心肌營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換紊亂，淀粉樣蛋白也可直接造成細(xì)胞器損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，以上都是導(dǎo)致NT-proBNP和hs-TNT水平升高的因素[21-22]。本研究結(jié)果顯示，AL患者血中的NT-proBNP和hs-TNT水平和游離輕鏈蛋白均不同程度升高。超聲無(wú)創(chuàng)獲得的右心室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)指標(biāo)TAPSE/ PASP與NT-proBNP和hs-TNT均呈輕度相關(guān)，這說(shuō)明AL患者心肌發(fā)生損傷。但由于本研究樣本量較小，二者的關(guān)系有待進(jìn)一步更深入的研究。綜上所述，本研究結(jié)果表明AL-CA患者的右心結(jié)構(gòu)和功能存在明顯異常，右心室壁應(yīng)變顯著降低，同時(shí)右心系統(tǒng)處于失偶聯(lián)狀態(tài)。