沉默信息調節(jié)因子3在呼吸系統(tǒng)相關疾病中的研究進展

王華，劉華

1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，甘肅蘭州 730000

正常生理條件下，活性氧（reactive oxygen species，ROS）在細胞增殖、分化等生物學功能中發(fā)揮重要作用。超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）可將超氧陰離子等細胞內的ROS轉化為過氧化氫而清除，是機體清除線粒體ROS的主要方式之一。近年來，沉默信息調節(jié)因子（silence information regulator，SIRT）在機體細胞學生物調節(jié)、新陳代謝、炎癥反應、氧化應激、細胞凋亡、細胞侵襲及細胞遷移等方面起關鍵作用。本文對SIRT3在呼吸系統(tǒng)相關疾病中的研究進展進行綜述。

1 SIRT3的生物學功能

SIRT首先發(fā)現(xiàn)于酵母中；在哺乳動物中，SIRT家族包括7個成員，分別為SIRT1～SIRT7，各成員具有不同的亞細胞定位[1]。研究證實，SIRT1和SIRT2存在于細胞核和細胞質中；SIRT3、SIRT4和SIRT5主要位于線粒體中；SIRT6存在于細胞核中；SIRT7存在于核仁中[2-3]。SIRT3是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶成員之一，主要位于線粒體中，定位于11號染色體，由21 902個堿基組成[4]。SIRT3廣泛分布于心、腦、腎、肝等組織和器官中。機體中的乙酰輔酶A合成酶和谷氨酸脫氫酶等底物酶可與SIRT3結合，通過去乙酰化作用，維持細胞能量供應和新陳代謝，在抗氧化、細胞凋亡、細胞侵襲及細胞遷移中發(fā)揮關鍵作用。

2 SIRT3/SOD2與氧化應激

氧化應激是細胞和組織在體外或體內受到有害刺激時產生的ROS和反應性氮自由基引起的生理和病理反應[5]。研究表明，90%的ROS參與線粒體能量代謝，線粒體電子傳遞鏈復合體Ⅰ和Ⅲ是產生ROS的主要部位[6]。SOD2存在于線粒體中，可清除ROS。在棕色脂肪細胞中，SIRT3的過表達可激活cAMP反應元件結合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）的磷酸化，從而促進過氧化物酶體增殖物激活受體-γ復合物1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）和解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）基因的表達，從而降低細胞內ROS的水平。另有研究證實，SIRT3可促進叉頭盒轉錄因子O3a（forkhead box O3a，F(xiàn)oxO3a）的去乙酰化，從而增加SOD2的水平[7-8]。

SIRT3可抑制ROS的產生，SIRT3的缺失導致細胞中氧化磷酸化蛋白質活性降低，電子傳遞鏈復合物活性亦降低；當傳遞電流的發(fā)生變慢時，氧過多地失去電子，ROS的生成增多。SIRT3也可通過影響ROS清除酶的活性，降低ROS引起的氧化應激對機體造成的損傷，其主要通過以下4種方式：①SIRT3通過異檸檬酸脫氫酶賴氨酸413位點進行去乙酰化修飾，從而提高其活性，維持ROS的動態(tài)平衡，抑制疾病的發(fā)生發(fā)展[9]。②SIRT3可使位于SOD2 122位點的賴氨酸基團去乙酰化，從而促進SOD2的活性并降低ROS的水平[10]；另外，SIRT3可通過去除對FoxO3a乙酰化的乙酰基，增加FoxO3a DNA的結合活性，刺激SOD2的基因表達[8]。③SIRT3可通過調控線粒體中谷胱甘肽還原型／氧化型的比率清除ROS。④SIRT3可與誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）結合并對其進行負向調節(jié)，維持氧化與抗氧化的動態(tài)平衡，從而介導鐵下垂[11]。

3 SIRT3與炎癥反應

炎癥是一種免疫反應，其存在于機體感染或損傷狀態(tài)下，并在各種有害條件下維持組織的動態(tài)平衡[12]。參與炎癥反應的細胞包括巨噬細胞、肥大細胞和內皮細胞等炎癥細胞。研究表明，巨噬細胞中SIRT3的過表達不僅可誘導M2型巨噬細胞發(fā)生極化，還可緩解炎癥反應[13]。Kurundkar等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3的缺乏可改變巨噬細胞對脂多糖的促炎反應，增加腫瘤壞死因子-α的生成。同時，SIRT3具有抗炎作用，可下調白細胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-18，抑制炎癥反應，減緩氧化應激[15-16]。炎癥因子作為最重要的細胞因子之一，其表達受到SIRT的調控，從而廣泛參與炎癥反應。研究認為，SIRT參與炎癥反應的機制包括核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、腫瘤壞死因子-α及炎癥小體NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）等途徑。SIRT3保護組織免受損傷的機制包括抑制ROS的產生和降低NLRP3的活性[15]。

4 SIRT3與呼吸系統(tǒng)相關疾病

4.1 慢性阻塞性肺疾病

呼吸道上皮細胞是抵御香煙煙霧（cigarette smoking，CS）或環(huán)境污染物吸入的第一道屏障。CS可誘導氧化應激，導致呼吸道上皮細胞功能受損，推測其可能參與慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生發(fā)展過程[17]。線粒體功能障礙導致呼吸道上皮細胞損傷[18]。SIRT3不僅通過抗炎和抗氧化抵抗肺損傷，還通過抑制氧化應激和自噬保護支氣管上皮細胞[14,19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病大鼠模型氣道上皮細胞SIRT3的表達水平較正常小鼠顯著降低，其與呼吸道上皮線粒體的損傷有關；SIRT3的過表達可顯著抑制CS提取物處理的呼吸道上皮細胞SOD2的表達并降低其活性，同時降低線粒體氧化應激導致的細胞損傷[20]。因此，SIRT3通過調節(jié)SOD2抑制呼吸道上皮線粒體氧化應激。

慢性阻塞性肺疾病合并骨骼肌功能障礙是慢性阻塞性肺疾病患者最嚴重的肺外缺陷之一，其主要受氧化應激和能量代謝紊亂的影響[21]。線粒體損傷在慢性阻塞性肺疾病的進展過程中起重要作用[22]。SIRT3是PGC-1a的下游靶點，可調節(jié)線粒體脂肪酸的氧化。PGC-1α/SIRT3信號通路在調節(jié)線粒體代謝和氧化應激中起重要作用[23]。研究表明，姜黃素可通過激活慢性阻塞性肺疾病大鼠模型中PGC-1α/SIRT3信號通路保護骨骼肌線粒體，從而緩解骨骼肌功能障礙[24]。

4.2 支氣管哮喘

支氣管哮喘是一種慢性炎癥性疾病，其臨床表現(xiàn)是由氣道炎癥和高反應性引起的咳嗽、呼吸困難和陣發(fā)性喘息等。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3參與調節(jié)哮喘氣道上皮細胞凋亡，加重氣道炎癥，SIRT3的上調不僅能減少哮喘小鼠肺上皮細胞的凋亡，還能顯著降低哮喘小鼠肺泡灌洗液中相關細胞因子的表達[25]。

4.3 急性肺損傷與肺纖維化

急性肺損傷的主要病理特征是中性粒細胞和巨噬細胞的激活，肺泡毛細血管膜屏障功能發(fā)生障礙并被破壞，導致呼吸衰竭和肺水腫，從而引起強烈的炎癥反應和線粒體功能障礙[26]。SIRT3可調節(jié)巨噬細胞線粒體能量代謝，在ROS形成和促炎反應中發(fā)揮關鍵作用。研究表明，內毒素誘導的急性肺損傷小鼠肺組織中SIRT3的表達水平顯著降低，SIRT3通過調節(jié)能量代謝、調控炎癥反應、減輕肺損傷的嚴重程度而成為急性肺損傷的一種新的治療策略[14]。研究發(fā)現(xiàn)，原花青素B2可促進SIRT3的表達，導致線粒體原花青素B2去乙酰化，從而緩解肺缺血/再灌注損傷[27]。苦參堿可通過激活UCP2/SIRT3/PGC-1α信號通路，抑制過度鐵下垂和ROS的生成，同時減少肺組織損傷、水腫、髓過氧化物酶活性和促炎因子的表達[28]。

肺泡上皮細胞（alveolar epithelial cells，AEC）、線粒體DNA損傷和纖維化單核細胞來源的肺泡巨噬細胞參與肺纖維化的病理生物學過程。研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺纖維化患者的AEC中缺少調節(jié)細胞命運和衰老的SIRT3。因此，SIRT3可保護AEC線粒體DNA損傷，其有望成為治療特發(fā)性肺纖維化和其他類型肺纖維化的新治療靶點[29]。

4.4 肺癌

目前，放化療是肺癌必不可少的治療手段，SIRT3在非小細胞肺癌細胞系和肺癌組織中均上調。SIRT3的下調顯著增加輻射誘導的細胞凋亡，并提高細胞生存效率。研究表明，SIRT3可促進肺癌細胞的抗輻射能力[30]；SIRT3通過細胞凋亡促進小細胞肺癌順鉑化療的敏感性，從而在腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮雙重作用[31]。在不同的腫瘤病理類型中，SIRT3可能觸發(fā)不同的關鍵蛋白和信號通路，從而啟動致癌或抑癌作用，Tao等[32]研究認為，SIRT3可能是肺癌早期診斷的輔助生物標志物。

4.5 呼吸道病毒感染

研究發(fā)現(xiàn)，失衡的炎癥狀態(tài)在新型冠狀病毒肺炎的發(fā)病機制中起重要作用，而SIRT參與此過程[33]。血清中SIRT3的表達水平與新型冠狀病毒肺炎患者的臨床轉歸和預后有關，重度患者血清中SIRT3的水平顯著低于輕中度患者，提示SIRT3在緩解新型冠狀病毒肺炎中具有積極作用[34]。甲型流感病毒感染也可引起嚴重的肺部炎癥和損傷。研究發(fā)現(xiàn)SIRT3通過調節(jié)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1活性，減輕甲型流感病毒誘導的肺上皮細胞線粒體氧化應激和炎癥反應[35]。

5 小結與展望

綜上所述，SIRT3通過氧化應激及炎癥反應參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。越來越多的抗氧化劑應用于臨床治療中，已有一些關于SIRT3激動劑的臨床前研究，包括白藜蘆醇等藥物評估用于肺動脈高壓導致的右心室纖維重構、阿爾茨海默病、心血管疾病和非酒精性脂肪性肝病[36]。然而，這些激動劑尚未被用以治療慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)相關疾病。因此，SIRT3參與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制尚未完全闡明，其潛在機制需進一步研究。