右美托咪定不同時段給藥對小兒開顱手術麻醉蘇醒質量及炎癥反應的影響分析

楊迎春，呂紅杰，史曉燕，劉晶晶

1.北京豐臺醫院麻醉科，北京 100071；2.中國人民武裝警察部隊北京市總隊醫院麻醉科，北京 100027

小兒開顱手術圍手術期尤其是麻醉恢復期常出現不配合、煩躁、血流動力學不穩定、惡心嘔吐等不良反應[1]；易導致顱內高壓、再次出血等嚴重危害，甚至直接致殘、致死[2]。主要原因：首先患兒身智發育不全，配合能力差，對氣管內導管耐受差，對分離焦慮敏感；其次手術為顱內操作，易致顱內高壓，表現出神經精神等方面癥狀。預防措施主要為鎮靜下入室、家屬陪同入室及蘇醒、深麻醉下拔管、麻醉恢復室慢拔管、右美托咪定圍手術期應用等[3]。

右美托咪定在小兒開顱手術中因應用時機、應用目的不同而有較大區別：誘導前使用目的主要是術前鎮靜，方便患兒入室；術中使用目的主要是術中喚醒；術后使用目的主要是橋接術后麻醉恢復室鎮靜[4-8]。因此在保障麻醉效果的同時，如何維持小兒開顱手術患者麻醉恢復期血流動力學穩定及降低機體炎癥應激反應是值得深入研究的問題。鑒于此，本研究選取200例在北京豐臺醫院接受小兒開顱手術患兒，分別于術前、術中、術后靜脈泵注右美托咪定，并以生理鹽水作為對照，比較各組患兒的麻醉蘇醒質量、炎癥反應、血流動力學及不良反應等指標，以期對右美托咪定在小兒開顱手術中應用的具體時機進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年8月至2022年8月在北京豐臺醫院接受小兒開顱手術的200例患兒進行研究，采用隨機雙盲法分為4組。每組各50例。術前組男29例，女21例；年齡1～6歲，平均（4.73±1.07）歲；體質量指數（body mass index，BMI）18～25kg/m2，平均（22.42±1.57）kg/m2；美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級：Ⅰ級18例，Ⅱ級32例。術中組男27例，女23例；年齡1～6歲，平均（4.95±0.85）歲；BMI 17～25kg/m2，平均（22.37±1.62）kg/m2；ASA分級：Ⅰ級17例，Ⅱ級33例。術后組男29例，女21例；年齡1～6歲，平均（4.82±1.08）歲；BMI 18～25kg/m2，平均（22.52±1.38）kg/m2；ASA分級：Ⅰ級16例，Ⅱ級34例。對照組男27例，女23例；年齡1～6歲，平均（4.88±0.82）歲；BMI 17～25kg/m2，平均（21.67±1.36）kg/m2；ASA分級：Ⅰ級15例，Ⅱ級35例。4組患兒的一般資料均符合正態分布且均衡性良好（P>0.05），具有可比性。本研究經北京豐臺醫院醫學倫理委員會審批通過（倫理審批號：2017-03-02），患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 納排標準

納入標準：①年齡1～6歲；②ASA分級為Ⅰ級、Ⅱ級；③于北京豐臺醫院接受腦室引流術、顱內血腫清除術、腦內腫瘤摘除術、癲癇等手術者。

排除標準：①腦死亡、腦疝晚期、雙瞳孔散大者；②術中心跳驟停、心肺復蘇者；③上呼吸道感染者；④腦干腫瘤和顱咽管瘤等計劃長期保留氣管導管者；⑤長期接受催眠藥物、麻醉性鎮痛藥物及抗焦慮藥物治療者；⑥伴有心動過緩、房室傳導阻滯者；⑦伴有嚴重肝、腎等重要臟器功能受損者；⑧伴有精神性疾病者；⑨對右美托咪定過敏者。

1.3 方法

術前組于麻醉誘導前30min靜脈泵注0.5μg/（kg·h）右美托咪定（批準文號：國藥準字H20090248，生產單位：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：200μg/2ml），手術開始前停藥；術中組于手術開始后靜脈泵注0.5μg/（kg·h）右美托咪定，手術結束前30min停藥；術后組于手術主要步驟結束后靜脈泵注0.5μg/（kg·h）右美托咪定，術畢停藥；對照組于麻醉誘導前30min泵入同等容量的生理鹽水，所有麻醉操作均由同一組麻醉醫師執行。具體措施：入室后將中心靜脈通路及有創動脈監測開放，密切監測患兒各項生命體征及腦電雙頻譜指數（bispectral index，BIS）。麻醉誘導：靜脈注射0.5μg/kg舒芬太尼（批準文號：國藥準字H20054171，生產單位：宜昌人福藥業有限責任公司，規格：50μg/ml）、0.04mg/kg咪達唑侖（批準文號：國藥準字H19990027，生產單位：江蘇恩華藥業有限公司，規格：5mg/ml）、2mg/kg丙泊酚（批準文號：國藥準字H20010368，生產單位：西安力邦制藥有限公司，規格：500mg/50ml）、0.2mg/kg順苯磺阿曲庫銨（批準文號：國藥準字H20060869，生產單位：上海恒瑞醫藥有限公司，規格：10mg/5ml），2min后接受氣管插管麻醉機機械通氣，將呼吸比設置為1∶2，呼吸頻率設為15～22次/min，潮氣量設為8ml/kg，呼氣末二氧化碳分壓（endtidal carbon dioxide tension，PETCO2）維持在30～40mmHg（1mmHg=0.133kPa），吸入氧濃度50%。麻醉維持：靶控輸注丙泊酚，血漿靶濃度控制在3～4μg/ml，瑞芬太尼（批準文號：國藥準字H20030198，生產單位：宜昌人福藥業有限責任公司，規格：1mg/支）的血漿濃度為4～8μg/ml，BIS控制在40～50；術中按1∶1輸注羥乙基淀粉（批準文號：國藥準字H20103690，生產單位：山東齊都藥業有限公司，規格：500ml/袋）、乳酸林格液（批準文號：國藥準字H13023036，生產單位：石家莊四藥有限公司，規格：500ml/袋），維持中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）在8～10cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）；心率（heat rate，HR）超過基礎值30%給予艾司洛爾（批準文號：國藥準字H19991059，生產單位：齊魯制藥有限公司，規格：0.1g/10ml）0.5mg/kg；HR低于基礎值30%或低于50次/min給予阿托品（批準文號：國藥準字H12020382，生產單位：天津金耀藥業有限公司，規格：0.5mg/ml）0.02mg/kg；平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）低于基礎值30%或60mmHg時，給予去氧腎上腺素（批準文號：國藥準字H31021175，生產單位：上海禾豐制藥有限公司，規格：10mg/ml）0.05mg/次；MAP高于基礎值30%給予鹽酸烏拉地爾（批準文號：國藥準字H20123353，生產單位：河北一品制藥股份有限公司，規格：25mg/5ml）2mg/次；根據術中變化每隔1.0～1.5h對動脈血氣進行復查，根據復查結果對潮氣量、呼吸頻率、電解質進行調節，必要時輸注紅細胞懸液。完成頭皮縫合后停止丙泊酚及瑞芬太尼。術后入麻醉恢復室拔管。

1.4 觀察指標

1.4.1 記錄4組患兒的Ramsay鎮靜評分及拔管時間 其中Ramsay鎮靜評分判定標準：煩躁、不安靜計1分；安靜合作計2分；嗜睡但可聽從指令計3分；睡眠狀態但可喚醒計4分；睡眠狀態，較強刺激才可反應且反應遲鈍計5分；深睡狀態，呼喚不醒計6分[4]。拔管標準：①潮氣量≥6ml/kg；②呼吸節律正常，呼吸頻率≥13次/min；③咳嗽、吞咽反射恢復；④吸空氣10min以上血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）>90%；⑤呼之可睜眼。

1.4.2 血流動力學 記錄4組患兒麻醉誘導前安靜狀態下（T0）、拔管即刻（T1）、拔管后5min（T2）的MAP、HR。

1.4 3 炎癥反應 于不同時間點取患兒靜脈血4ml，離心5min（3000轉/min，半徑6cm），取上清液用于檢測，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）均采用酶聯免疫吸附法測定，儀器選用雅培C8000型全自動生化分析儀；白細胞介素（interleukin）-6利用化學發光免疫分析法測定，儀器選用貝克曼DXI800化學發光分析儀。

1.4.4 不良反應 觀察并記錄4組患兒是否出現呼吸抑制、心動過緩、惡心嘔吐等不適癥狀。

1.5 統計學方法

采用GraphPad Prism 8.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，總體間比較采用單因素方差分析，組間比較采用Tukey檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Ramsay鎮靜評分及拔管時間比較

術前組、術中組、術后組患兒T0時點Ramsay鎮靜評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；術前組、術中組患兒不同時點的Ramsay鎮靜評分及拔管時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）；術后組患兒T1、T2時點Ramsay鎮靜評分均比T0時點高，且比同期術前組、術中組、對照組高，拔管時間長于術前組、術中組、對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見圖1。

圖1 4組患兒不同時點的Ramsay鎮靜評分及拔管時間比較

2.2 血流動力學比較

4組患兒T0時點的MAP、HR比較，差異無統計學意義（P>0.05）；術前組、術中組、對照組患兒不同時點的MAP、HR相比，差異無統計學意義（P>0.05）；術后組患兒T1、T2時點的MAP、HR均比T0時點低，且比同期術前組、術中組、對照組低，差異有統計學意義（P<0.05），見圖2。

圖2 4組患兒不同時點血流動力學比較

2.3 炎癥反應比較

4組患兒T0時點的CRP、TNF-α、IL-6比較，差異無統計學意義（P>0.05）；術前組、術中組、對照組患兒不同時點的CRP、TNF-α、IL-6比較，差異無統計學意義（P>0.05）；術后組患兒T1、T2時點的CRP、TNF-α、IL-6水平均比T0時點高，且比同期術前組、術中組、對照組高，差異有統計學意義（P<0.05）。見圖3。

圖3 4組患兒不同時點炎癥反應比較

2.4 不良反應

4組患兒不良反應總體發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），且及時給予對癥處理后癥狀均緩解或消失，見表1。

表1 4組患兒不良反應情況比較[n（%），n=50]

3 討論

正常情況下，腦血管可通過自行調節、改變血管阻力維持腦灌注壓在一定范圍內，從而維持穩定的腦血流量，但在手術、麻醉、創傷、藥物等因素影響下，腦血管自動調節功能逐漸降低或喪失，腦灌注壓發生改變，一定程度上破壞血-腦脊液屏障，增高顱內壓，損傷腦組織[9]。

右美托咪定具有高效的鎮靜催眠作用，且患者可被言語刺激喚醒，在鎮靜催眠過程中無明顯呼吸抑制；同時具有降低炎癥反應、多器官保護功能，在神經外科、麻醉科、ICU都得到非常廣泛的應用[10-11]。右美托咪啶屬于高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑之一，可通過作用于藍斑核α2受體及激動內源性促睡眠通路發揮鎮靜催眠作用，使患者維持非快動眼Ⅲ期自然睡眠狀態，具有強大的鎮靜、抗焦慮、降低應激反應等作用[12]；其分布半衰期為5～10min，清除半衰期為2～3h。本研究中，術前組、術中組、術后組患兒T0、T1、T2時點的Ramsay鎮靜評分均比對照組高，可見相比生理鹽水，圍手術期使用右美托咪定有助于抑制因氣管拔管誘發的躁動。術前組、術中組患兒不同時點的Ramsay鎮靜評分及MAP、HR比較未見明顯差異，但術后組患兒T1、T2時點Ramsay鎮靜評分較高，拔管時間較長，MAP、HR較低，表明在患兒開顱手術的術前、術中右美托咪定對麻醉恢復期血流動力學影響較小，蘇醒質量及鎮靜質量較佳，但術后會延長拔管時間，影響蘇醒質量。右美托咪定可抑制氣管拔管造成的應激反應機制在于其可選擇性地興奮中樞孤束核突觸后α2受體，降低交感神經張力，提高壓力感受性反射及迷走神經心臟反射，減少及抑制去甲腎上腺素的釋放，進而降低血漿中兒茶酚胺水平，調節血流動力學，降低神經元損傷[13-15]。右美托咪定發揮鎮靜效果的可能機制[16-20]：①通過G蛋白介導產生3種效應：a.阻礙神經末梢鈣離子內流，降低及避免遞質的釋放，進而促進突觸前抑制的產生；b.激活鉀離子通道，加快鈣離子的外流，導致細胞膜超極化，進而誘發突觸后抑制；c.阻礙腺苷酸環化酶及細胞內cAMP聚集。②降低交感神經活性程度，抑制交感神經張力，抑制去甲腎上腺素的分泌及釋放，減弱突觸后膜的興奮性，減少中樞交感神經沖動傳出。

近年來，隨著神經外科手術的不斷發展及加速康復外科的普及，對開顱手術麻醉管理也提出越來越高的要求。小兒開顱手術麻醉管理包含術前鎮靜、術中神經檢測、術中喚醒、無嗆咳拔管、術后鎮靜等要點。即使采取優質的麻醉管理、微創的手術操作，小兒開顱手術仍無可避免地造成中樞神經系統損傷，促使大量炎性因子產生，同時破壞血-腦脊液屏障，部分炎癥因子可募集外周血中的炎癥細胞向中樞神經系統聚集，且血-腦脊液屏障的破壞進一步加重這一進程，最終導致中樞神經細胞受損、死亡，加重腦水腫及顱內炎癥反應。CRP是一種炎癥反應蛋白，可清除機體壞死組織并清除機體異物，炎癥反應早期呈高表達，可作為反映炎癥嚴重程度的指標；TNF-α是中樞神經系統參與機體炎癥反應、免疫反應的重要介質，多由活化的巨噬細胞分泌，可誘導細胞因子的生成、聚集及釋放；IL-6可破壞血-腦脊液屏障，誘發腦水腫，增加腦損傷程度，參與炎癥性損害過程。CRP、TNF-α及IL-6等炎性因子的急性時相反應程度變化與腦組織受損程度呈正相關，可反映繼發性腦損傷程度。本研究中，術前組、術中組、對照組患兒不同時點的CRP、TNF-α及IL-6水平比較未見明顯差異；術后組患兒T1、T2時點的CRP、TNF-α及IL-6水平均比T0時點高，且比同期術前組、術中組、對照組高，可見術前、術后使用右美托咪定有利于抑制開顱手術患兒的炎性應激反應，改善腦代謝紊亂狀態，這歸因于右美托咪定可避免因有害刺激而造成的機體交感興奮，利于激活膽堿能抗炎通路，對神經內分泌反應進行調節，避免過度分泌炎性介質，減低海馬組織中凋亡蛋白酶caspase-3含量，進而發揮降低顱內炎癥反應的作用。從安全角度而言，術前組、術中組、術后組不良反應總體發生率差異無統計學意義，以惡心、嘔吐為主，均未見呼吸抑制，且及時給予對癥處理后癥狀均緩解或消失，可見右美托咪定的用藥安全性較高，患者可耐受。

綜上所述，于小兒開顱手術不同時段給予右美托咪定均未見明顯不良反應，術前、術中給予右美托咪定對麻醉恢復期血流動力學、炎癥反應影響較小，蘇醒質量及鎮靜質量較佳，但術后泵注可延長拔管時間。