中藥復方治療腰椎間盤突出癥的臨床隨機對照試驗證據圖

肖想玉 秦曉寬 楊克新,3 魏 戌,3 孫 凱,3 朱立國,3

(1 山東中醫藥大學第一臨床醫學院,濟南,250355; 2 中國中醫科學院望京醫院,北京,100102; 3 中醫正骨技術北京市重點實驗室,北京,100102)

腰椎間盤突出癥(Lumbar Disc Herniation,LDH)是一種常見的脊柱退行性疾病,是由于各種原因引起的腰椎間盤纖維環破裂,髓核突出,進而壓迫神經根而導致下腰痛和神經根性腰腿痛的臨床綜合征[1]。1項流行病學調查顯示,LDH好發于25～55歲人群[2],且男性多發于女性,發病部位常為L4～5、L5～S1椎間隙[3]。近年來,隨著社會的發展和生活方式的改變,LDH的發病率逐年增高,且患者趨于年輕化[4],極大地影響著患者的工作和生活,也給社會造成了嚴重的經濟負擔。

現代醫學防治LDH主要以緩解臨床癥狀,改善腰椎功能為主要目的,臨床常用的治療方式有手術治療和非手術治療[5],手術治療主要為通過髓核摘除、開窗減壓等方法以緩解神經受壓的癥狀[6],但存在醫療費用較高,容易產生手術并發癥及有復發風險等不足之處[7];非手術治療則通常以口服藥物、手法整復、康復理療等治療手段為主,與手術治療比較,非手術治療創傷小、風險較低[8],患者更加容易接受。有研究表明,80%～90%的患者可通過保守治療治愈,因此目前多以非手術治療為主[8-9]。LDH屬于中醫學“腰痛”“痹證”等范疇,主要由于腎陰腎陽虧損而致筋脈失養,血運乏力,瘀阻經脈而成,故治療應以補腎益精、活血化瘀、通經止痛為原則[10]。口服中藥、中藥外敷、針灸、推拿等均為中醫的特色治療手段,在保守治療LDH上發揮著重要作用,其中中藥復方基于整體觀及辨證論治,為患者提出具有針對性的個體化方案[11],具有獨特優勢,已有研究證實中藥復方在緩解患者腰痛、改善腰椎功能方面療效肯定,在臨床得到了廣泛應用[12],同時也開展了越來越多的相關隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT),但是仍缺少對該領域研究證據的全面分析。證據圖是一種新的證據總結方法,通過系統總結所關注問題的研究的基本特征和結果,來展示該領域研究的全貌[13]。本研究通過對中英文8個數據庫中近十年發表的中藥復方治療LDH的RCT進行檢索和分析,以圖表的形式表現當前研究的現狀,了解中藥復方治療LDH的優勢及存在的問題,以期為該領域后續研究提供數據方面的信息支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine,CBM)、PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science數據庫中中藥復方治療LDH的中英文文獻,檢索日期為2013年1月至2023年2月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式,中文檢索詞包括“腰椎間盤突出癥”“腰椎間盤”“腰腿痛”“腰痛”“腰痹”“中醫”“中藥”“中醫藥”;英文檢索詞包括“Intervertebral Disc Displacement”“Intervertebral Disc Degeneration”“Intervertebral Disk Protrusion”“Traditional Chinese Medicine”“Decoction”“Formula”等。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 RCT。

1.2.2 研究對象 符合LDH診斷標準的患者,對年齡、性別、病程、合并疾病、地域、種族不限。

1.2.3 干預措施 觀察組為口服中藥湯劑或中藥湯劑聯合常規西醫治療,對照組為空白對照、安慰劑對照或常規西醫治療對照。

1.2.4 質量評價標準 采用Cochrane系統評價手冊中的風險偏倚評估(ROB)1.0工具[14]，對最終納入的文獻進行方法學質量評價，評價內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、結局數據完整性、選擇性報告偏倚等7個方面，分別作出“低偏倚風險”“偏倚風險不確定”“高偏倚風險”的評價。

1.3 排除標準 重復發表的文獻;中醫護理相關文獻;無法獲得全文的文獻。

1.4 資料提取 由2名研究者按照文獻納排標準獨立進行文獻篩選、信息提取以及交叉核對,通過Note Express V3.7.0.9296文獻管理軟件進行文獻管理,閱讀文題和摘要進行初篩,排除與研究主題明顯不相關的文獻,再對剩下的文獻閱讀全文進行復篩,在此過程中,記錄排除原因,如遇分歧,由第三方協助解決,確定最終納入文獻。使用標準化信息提取表提取文獻信息,提取內容包括:發表年份、作者、樣本量、干預措施、療程、結局指標等。

1.5 統計分析 采用文字和圖表相結合的方式進行數據分析。文獻的年度發表趨勢描述采用折線圖,證據分布采用氣泡圖,類別比例分布使用餅狀圖及條形圖。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共獲得相關文獻12 981篇,通過初篩和復篩最終納入102篇文獻,其中101篇為中文文獻,1篇為英文文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 發文趨勢 分析2013年1月至2023年2月發表的102篇中藥復方治療LDH的RCT,文獻發表數量總體呈波動性增長的趨勢。見圖2。

圖2 年度發文趨勢(篇)

2.3 臨床研究規模 對納入的RCT樣本量進行統計,樣本量最小36例,最大350例。絕大部分研究的樣本量集中在50～100例,其次為100～200例。見表1。

表1 中藥復方治療LDH臨床RCT樣本量

2.4 文獻占比 102篇文獻中,共獲得64個中藥復方,其中關于獨活寄生湯的RCT最多,各中藥復方治療LDH的RCT發文量差異較大。見表2。

表2 中藥復方治療LDH的文獻量分析

2.5 研究人群特征 目前研究表明LDH可發生于各個年齡階段人群(15～90歲),但主要好發于中老年人,主要發病年齡集中在20～40歲。3篇研究關注中藥復方治療LDH合并其他疾病的治療,合并病癥分別為坐骨神經痛、椎管狹窄癥、馬尾神經損傷。

2.6 中醫辨證分型 共有64篇研究報告納入患者的證型。見圖3。其中52篇報告證型診斷標準,分別為《中醫病癥診斷療效標準》《中藥新藥治療腰椎間盤突出癥臨床研究指導原則》《中醫骨傷科學》《中西醫結合骨傷科學》《中醫病癥診療標準與方劑選用》《中醫內科學》《中醫治療腰椎間盤突出癥》《中醫外科學》《中醫內科常見病診療指南(中醫疾病部分)》《腰椎間盤突出癥中醫診療方案(試行)》《中醫內科常見病診療指南》《中醫骨傷科病證診斷療效標準》《中醫診斷學》《傷寒論》和《中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語》。

圖3 中藥復方治療LDH的證型分析

2.7 干預措施 納入的102篇文獻中,干預措施為單用中藥復方的有15篇,其中獨活寄生湯3篇,石氏理氣固腰湯1篇,石氏溫經強腰湯1篇,自擬腰痛方1篇,除痹止痛湯1篇,加減蓯蓉牛膝湯1篇,補腎活血湯1篇,石氏加味逐痰通絡湯1篇,自擬活血通瘀湯1篇,加減腎附丸1篇,桂枝附子湯加減1篇,甘草附子湯1篇,章氏腰腿痛方1篇。其余87篇均為聯合常規西醫治療,聯合西醫常規治療根據使用頻次排序分別為手術治療25篇,非甾體抗炎藥23篇,牽引治療25篇,功能鍛煉21篇,營養神經類藥物15篇,糖皮質激素13篇,脫水類藥物12篇,物理因子治療9篇,抗生素類7篇,臭氧治療3篇,鹿瓜多肽注射液1篇,骨瓜提取物1篇,牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液1篇,單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉1篇,鹽酸乙哌立松片1篇。

2.8 療程 對納入的102篇文獻中常用中藥復方的療程進行分析發現,其中98篇文獻報告了療程,多分布在1～4周時間段,可見中藥復方治療LDH的臨床隨機試驗療程普遍較短。見表3。其中有37項RCT進行了隨訪。

表3 中藥復方治療LDH的療程

2.9 結局指標 102篇文獻中結局指標過多且差異較大,為了便于分析,本研究將所有指標大致分為以下10類:1)疼痛類指標:視覺模擬評分法(Visual Analog Scale,VAS)評分、腰痛改良日本骨科學會(Modified Japanese Orthopaedic Association,mJOA)評分、麥吉爾疼痛問卷(McGill Pain Questionnaire Short-Form,SF-MPQ)評分量表、疼痛數字評分法(Numerical Rating Scale,NRS)評分、腰痛、腿痛、麻木刺痛感、腰部及下肢疼痛酸楚感消失時間。2)功能障礙指標:日本骨科協會評估治療(Japanese Orthopaedic Associationscores,JOA)評分、Oswestry功能障礙指數問卷表(Oswestry Disability Index,ODI)評分、國際脊髓損傷神經分類標準表(American Spinal Injury Association,ASI-A2000)、腰部手術療效綜合評估標準(Low Back Outcome Scale,LBOS)、直腿抬高試驗、關節活動度、腰椎活動度、步態跛行、步行困難、運動功能評價(最大步行距離及無痛行走距離)、神經根功能恢復情況。3)影像學指標。4)臨床療效。5)中醫證候評分/中醫癥狀積分。6)血液檢測指標:血清白細胞介素17、白細胞介素6、白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α、β-內啡肽、C反應蛋白;血清疼痛介質內皮素1、前列腺素E2、環氧合酶-2、5-羥色胺;血核因子κBp56,蛋白聚糖酶-4 mRNA表達、自由基代謝;全血黏度。7)安全性指標:不良反應/不良事件、并發癥、三大常規、肝腎功能、心電圖等。8)生命質量指標:健康調查量表36(SF-36)、日常生活能力(ADL)評分、匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)、生命質量測定量表(QOL)、疲勞量表-14(Fatigue Scale-14,FS-14)等。9)經濟學指標:住院時間。10)復發率。

氣泡圖顯示,常見中藥復方治療LDH的臨床RCT對疼痛類指標、功能障礙指標、臨床療效、安全性指標等方面關注較多,而對于中醫證候評分/中醫癥狀積分、影像學指標、血液檢測指標、生命質量指標、經濟學指標及復發率方面關注較少。見圖4。

圖4 近十年中藥復方治療LDH的RCT臨床評價證據分布

2.10 文獻質量評價 納入的文獻中有56篇采用正確的隨機分配方法,有4篇采用不合理的分組方案,如按就診、入院先后順序等方式,其余文獻僅提及隨機分組,未描述具體方案。所有文獻均未描述分配隱匿方案。所有文獻均未說明盲法,2組治療方案存在較大差異。所有的文獻均報告了預先設定的結局指標,部分文獻報告了失訪、退出等研究的情況。納入的文獻中有1篇文獻報告了樣本量的計算方法。納入的文獻研究質量普遍不高,隨機序列的產生風險偏高,分配隱匿方案不清楚,盲法設計方面存在高風險,絕大多數文獻無法判斷是否有其他偏倚。見圖5。

圖5 中藥復方治療LDH的RCT偏倚

3 討論

本研究通過對近10年中藥復方治療LDH的RCT進行檢索,最終納入102篇文獻,采用證據圖的方法,對納入文獻的基本特征、臨床RCT研究樣本量及療程、文獻質量評價、辨證分型情況、結局指標分布等方面進行較為全面的分析,展示中藥復方治療LDH的證據情況,供后續中醫藥臨床試驗參考借鑒。

通過分析納入的文獻,發現近10年以來,相關臨床研究發文量總體呈波動性增長趨勢,且在2020年達到高峰,2023年文獻數量較少的原因是未納入1年的文獻。說明隨著中醫藥事業的不斷發展,中藥臨床研究日益受到重視,中藥復方治療LDH始終保持著較高的關注度。本研究共獲得64種治療LDH的中藥復方,其中使用頻次最高的為獨活寄生湯加減,其次為身痛逐瘀湯加減、金匱腎氣丸加減等,提示經典名方具有良好的臨床使用價值,在緩解LDH癥狀上療效肯定,得到了廣泛應用;部分為自擬方且使用頻率較低,且多來源于不同學術流派產生的秘方、驗方、協定處方及臨床科研方[15],這些復方都能有效緩解LDH的臨床癥狀,但由于其相關臨床研究較少,方法學質量較低,仍需要更多臨床研究來驗證。這64種中藥復方治療方案中,單個中藥湯劑的研究數量較少,中西醫結合治療占據所有研究的85%左右,研究的內容主要為藥物的有效性和安全性問題,102篇文獻中只有44%既報告了有效性,又報告了安全性指標,且安全性事件的報告不夠規范,對不良反應的發生情況、處理措施關注較少,導致難以提供準確的安全性證據[16],因此,必須重視及規范臨床RCT安全性研究,才能更科學地指導臨床用藥。

通過對其臨床研究的規模進行分析,發現其樣本量多集中在50～100例,占總文獻量的66.67%,未來需要更多大規模臨床研究來驗證中藥復方治療LDH的療效。同時藥物治療的療程和用藥時長是貫穿治療過程的核心問題之一[17],有研究指出多數LDH患者經保守治療6～12周后癥狀能夠得到改善[18-20],因此指南建議對無顯著神經損傷的患者一般推薦保守治療時間為6～12周[21],對納入研究的療程進行分析發現,4篇文獻未明確報告藥物使用療程,76%的研究療程集中在1～4周,表明中藥復方治療LDH相關RCT療程普遍較短。

本文對102篇文獻進行了方法學質量評價,發現其質量普遍較低。正確實施隨機分組是避免選擇性偏倚的保證[22],納入的文獻中有41%未具體描述隨機序列的產生方法,4%的文獻采用了錯誤的隨機分配方法,隨機序列的產生風險較高;有研究表明,使用不充分的隱匿方法或者隱匿方案不清楚的臨床試驗結果可能會夸大37%的效應估計值[23],本研究納入文獻的分配隱匿均不清楚,也會導致一定的偏倚風險;盲法的使用在一定程度上能夠減少干預措施實施過程中和結局指標測量時產生的主觀偏倚[24],納入的文獻中均未提及盲法的使用,對臨床研究的真實性產生了較大影響;對樣本量進行正確的估算可使研究結果更加真實可靠[25],納入文獻中僅1篇文獻報告進行了樣本量的估算,忽視樣本量的計算,可能會造成假陽性或假陰性的結果。因此,在臨床研究中需要規范RCT的設計,提高中藥復方治療LDH的RCT質量,促進中醫藥國際化推廣。

辨證論治是運用中醫理論對患者的病癥及舌脈象進行全面分析,辨別疾病的部位及性質后,再以此來確立治療方法[26]。在納入的文獻中有64篇報告了患者的中醫證型,包括26個中醫證型,其中氣滯血瘀、肝腎虧虛、寒濕型、腎虛血瘀等證型文獻量排名靠前,說明氣血及臟腑功能的失調與腰痛可能有著密切關系,腰為腎之府,腎與腰痛聯系最為緊密[27];其中有52篇文獻在納入標準中明確了證型診斷標準,涉及15個不同的證型診斷標準,其余文獻均未提及證候相關內容,對中藥復方治療不同辨證分型的LDH臨床效果難以明確,所以需要在中醫藥理論指導下,引用合適的證型診斷標準,對受試者的證型進行嚴格的納入及排除,以便準確判斷在辨證論治條件下中藥復方治療LDH的有效性及安全性,促進中醫藥研究的規范性及更好發展。

臨床研究中,結局指標的選擇對療效評估有著重要作用。結局指標主要是指能夠反應患者主觀感覺、生理功能變化以及與生存狀態相關的指標[28],選擇合適的“有效性試驗核心結局指標”能夠減少臨床研究的選擇性偏倚,增加研究的一致性及研究價值[29]。在納入的102篇文獻中,對腰腿部疼痛程度、疼痛癥狀消失時間等疼痛類結局指標,以及腰部和雙下肢的功能障礙指標,目前缺乏統一的評價標準,故難以對其效應量進行合并分析,建議臨床科研人員參照COMET提供的相關核心指標集來選擇結局指標及指標評價標準,若尚無核心指標集,應加快核心指標集的研制工作。

在中醫藥臨床試驗中,中醫證候評分/中醫癥狀積分作為重要的結局指標之一,本研究納入的文獻中僅有28篇報告了這一結局指標。隨著中西醫結合的發展,我們提出了病證辨治的科學診療模式,“病”即現代西方醫學的疾病名稱,“證”即中醫學的某一證候[30],病證結合進行中醫學方藥治療,極大地豐富了現代西方臨床醫學治療技術,也拓寬了中醫學辨證論治的視野[31],因此,我們應該注重中西醫結合的臨床診療方式,關注中醫證候學改善,重視與中醫證候相關的結局指標,為中醫藥治療方式的臨床療效提供依據,更好凸顯中醫藥治療優勢。此外,納入文獻中大多集中在短期療效上,僅3篇將復發率作為結局指標之一,37篇文獻進行了隨訪,對于LDH的遠期療效及預后轉歸關注較少,在未來的研究中應該對中藥復方治療LDH的復發率及遠期療效進行評價,增加隨訪時間,進一步評價該治療的有效性及時效性。

4 不足與展望

目前,證據圖主要集中在少數幾個發達國家,在證據圖的關注度方面,我國與西方發達國家還存在很大的差距,尤其是與中醫藥有關的證據圖研究方法,具有很大的發展潛力[32]。本研究首次使用證據圖的研究方法對中藥復方治療LDH隨機對照試驗研究現狀進行了分析與展示,為優化中藥復方防治LDH的方案優化提供了參考依據。本研究仍存在以下不足:1)限定了檢索時間,僅納入近十年的研究進行分析,未通過臨床試驗注冊平臺等其他途徑進行文獻補充,且只針對了RCT,未納入隊列等研究,對研究的結果以及對結果的推斷具有一定局限性;2)本研究僅納入了中藥復方治療LDH的相關臨床研究進行分析,忽視了中醫藥其他治療手段的研究現狀,對中醫藥防治LDH的證據評估不夠全面;3)證據圖展示內容有限,未來需要進一步規范證據圖的制作流程,探索更多的呈現方式,使研究內容更加全面充實,以及搭建網絡數據庫,以便于查找及溯源,促進中醫藥循證研究的科學性。

利益沖突聲明:無。