藍芩口服液聯合西藥治療小兒手足口病的Meta分析

王詩恒 秦培潔 高 博

(1 中國中醫科學院中國醫史文獻研究所,北京,100700; 2 中國中醫科學院中醫藥信息研究所,北京,100700)

手足口病是一種由腸道病毒(以EV71型和柯薩奇病毒A16型最常見)感染引起的常見兒童傳染病,多發于5歲以下兒童,主要臨床表現為口腔、手、足等部位的皰疹、皮疹,伴高燒、咳嗽等,嚴重可導致心肌炎、腦膜炎、心肺功能衰竭,病死率極高,手足口病是一種廣泛流行的全球性疾病,居于我國丙類傳染病中的首位,已經成為嚴重公共衛生問題[1]。目前西藥還是進行臟器功能支持和對癥處理,還未有治療手足口病的特效西藥[2]。藍芩口服液目前是臨床常見的治療手足口病的中藥制劑,由藍芩、梔子、胖大海、板藍根、黃柏等組成,具有清熱,瀉火,涼血,解毒之功,且味甘甜,小兒易服用,易吸收,見效快,具有良好的療效[3],常與西藥聯合使用?，F代藥理實驗證明藍芩口服液具有抗菌、抗病毒、退熱、止咳、化痰的作用。目前已有藍芩口服液或聯合西藥小兒手足口病的臨床研究發表[4]。本研究通過篩選臨床試驗,使用Meta分析對藍芩口服液或聯合西藥治療小兒手足口病的臨床療效和安全性進行研究,以期為指導臨床用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 使用中文關鍵詞“藍芩口服液”“手足口病”和英文關鍵詞“Lanqin Oral Liquid”“lanqinkoufuye”“Hand-foot-mouth disease”等在國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)、SinMed、PubMed、Web of science、EMbase、Cochrane Library)進行檢索,檢索時間從建庫時間到2023年3月9日。使用主題詞和自由詞結合的方式檢索。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 藍芩口服液或聯合西藥治療手足口病的隨機對照試驗。

1.2.3 干預措施 觀察組使用藍芩口服液或藍芩口服液聯合西藥,對照組使用西藥(與觀察組一致)。由于西藥種類眾多,為減少異質性,選用頻次最多的利巴韋林。

1.2.4 質量評價標準 使用Cochrane Reviewers Handbook5.1的文獻評價工具評價納入文獻的質量[5],包括6個方面:隨機序列的產生和應用、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告和是否有其他偏倚來源,最終將文獻質量分成高、中、低3個等級。如無高風險,未知風險數量在3個以內,判斷為低風險,則文獻質量為高級;如無高風險,未知風險數量超過3個,或有1個高風險,則文獻質量為中級;如高風險超過1個,則文獻質量為低級。使用GRADE系統對結果證據的質量等級進行評價[6]。GRADE系統包括5個方面:發表偏倚、不精確性、局限性、不一致性、間接性,根據各方面的降級數量將研究證據分成高級、中級、低級和極低級4個等級。劃分標準:高級(無證據不精確性)、中級(1個證據降級)、低(2個證據降級)、極低(3個及以上證據降級)。兩名研究者分別完成,如遇爭議由第三方裁決。

1.3 排除標準 非隨機對照試驗(綜述、基礎試驗等);重復發表的文獻;數據不全或無法獲取的文獻;干預措施不符合的文獻。

1.4 資料提取 2名研究人員將檢索到的文獻通過Endnote X9進行篩選處理,步驟依次為查重,通過閱讀標題、摘要篩選,最后下載全文進行篩選,納入符合納入標準的文獻,若篩選過程中出現問題,再咨詢第3個研究員,最終決定是否納入。在篩選過程中記錄排除文獻的原因,并制作納入文獻的資料提取表,內容包括研究者姓名、樣本量、干預措施、療程、結局指標、質量評價信息等。

1.5 統計分析 采用Stata16軟件進行Meta分析,二分類變量使用相對危險度(Relative Risk,RR),連續性變量使用均方差(Mean Different,MD),使用95%置信區間(Confidence Interval,CI)表示結果。首先進行異質性檢驗,若檢驗結果為P>0.1,I2≤50%,說明異質性較小,采用固定效應模型進行Meta分析,若檢驗結果為P≥0.1,I2>50%,說明異質性大,采用隨機效應模型。并進行亞組分析和敏感性分析等,探討異質性來源。若不適合做Meta分析,進行描述性分析。若結局指標納入的文獻大于等于10篇,進行Egger檢驗,研究是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到文獻245篇,經查重后得到85篇;再通過閱讀文獻標題和摘要后得62篇;再閱讀全文排除13篇,最終納入45篇符合納入標準的文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究表 總樣本量為5 374例,其中觀察組有2 772例,對照組有2 602例,單組最大樣本量為144例,最小樣本量為21例;使用最多的診斷標準是《衛生部手足口病診療指南(2010版)》的診斷標準,使用最多的療效標準是《中醫病證診斷療效標準》;主要包括2種干預措施,藍芩口服液對比利巴韋林,藍芩口服液+利巴韋林對比利巴韋林,療程3～14 d,結局指標包括總有效率,主要癥狀消退時間,不良反應發生率?；拘畔⒁姳?。

顆粒復合肥按國標生產，一般只含氮磷鉀，養分不平衡。在生產方面，液體肥同樣具有優勢，液體復混肥生產過程無污染，無排放，更加環保和節能；顆粒復合肥生產過程是能耗過程，存在污染和排放。

表1 納入文獻基本信息

2.3 質量評價結果 8個研究使用了正確的隨機方法[17,33,35-37,41,43,51],2個使用了不正確的隨機方法[18,40],19個研究無法判斷是否使用隨機[9-10,13-14,16-17,21,23-24,27-31,43,45,47,51-52]。有5個研究的患者例數不平衡[11,20,25,27,35],1個研究為小樣本可能是未實施分配隱藏和盲法[40],存在發表偏倚的可能性很大。3個研究未說明療程[21,33,35],數據不完整。

結果顯示高質量的有研究有10個(22.2%)[15,18,34,36-38,40.42.44,53],中等質量的有研究有28個(62.2%)[7-10,13-14,16-17,21-24,26,28-33,39,41,43,45-47,49-52],低質量的有研究有7個(15.6%)[11,19-20,25,27,35,48],整體質量不高。見圖2。

圖2 文獻質量評價

2.4 總有效率的Meta分析

2.4.1 藍芩口服液+利巴韋林比利巴韋林 納入32個研究[7-8,10-20,22-28,30,32-44],異質性檢驗結果顯示同質性好(P=0.210,I2=16.5%),采用固定效應模型,結果顯示藍芩口服液聯合利巴韋林的總有效率優于利巴韋林(RR=1.22,95%CI為1.19～1.26,P<0.05)。見圖3。

圖3 藍芩口服液+利巴韋林對比利巴韋林總有效率森林圖

2.4.2 藍芩口服液比利巴韋林 納入8個研究[47-53],異質性檢驗結果顯示異質性大(P<0.001,I2=81.8%),采用隨機效應模型,結果顯示藍芩口服液總有效率優于利巴韋林RR=1.15,95%CI為1.05～1.26,P<0.05)。見圖4。

圖4 藍芩口服液對比利巴韋林總有效率森林圖

2.5 治愈時間比較

2.5.1 皰疹消退時間 納入12個研究[9,37-38,41-45,47-48,52-53],包括2組干預措施:藍芩口服液聯合利巴韋林對比利巴韋林,藍芩口服液對比利巴韋林。異質性檢驗結果顯示異質性大(P<0.001,I2=96.8%),使用隨機效應模型,結果顯示,觀察組的結果優于對照組(MD=-1.68,95%CI為-2.36～-1.00,P<0.05)。其中,藍芩口服液聯合利巴韋林的效果優于利巴韋林(MD=-1.94,95%CI為-2.39～-1.50,P<0.05),藍芩口服液對比利巴韋林的效果不明顯(MD=-1.26,95%CI為-2.64～0.13,P>0.05)。見圖5。

圖5 藍芩口服液聯合利巴韋林對比利巴韋林,藍芩口服液對比利巴韋林的皰疹消退時間森林圖

2.5.2 退熱時間 納入12個研究[37-38,41-45,47,49-50,52-53],包括2組干預措施:藍芩口服液聯合利巴韋林對比利巴韋林,藍芩口服液對比利巴韋林。異質性檢驗結果顯示異質性大(P<0.001,I2=84.5%),使用隨機效應模型,結果顯示觀察組的結果優于對照組(MD=-1.19,95%CI為-1.38～-0.99,P<0.05)。見圖6。

圖6 藍芩口服液聯合利巴韋林對比利巴韋林,藍芩口服液對比利巴韋林的退熱時間森林圖

2.5.3 住院時間 藍芩口服液聯合利巴韋林對比利巴韋林納入10個研究[7,13-14,17,21,35-38,44],異質性檢驗結果顯示異質性大(P<0.001,I2=83%),使用隨機效應模型,Meta分析結果顯示藍芩口服液聯合利巴韋林優于單用利巴韋林(MD=-2.24,95%CI為2.62～-1.86,P<0.05)。見圖7。

圖7 藍芩口服液聯合利巴韋林對比利巴韋林的住院時間森林圖

2.5.4 開始進食時間 藍芩口服液聯合利巴韋林對比利巴韋林納入6個研究[7,19,26,34,38,41],異質性檢驗結果顯示異質性較大(P<0.001,I2=83.3%),使用隨機效應模型,Meta分析結果顯示藍芩口服液聯合利巴韋林優于單用利巴韋林(MD=-1.21,95%CI為-1.46～-0.96,P<0.05)。見圖8。

圖8 藍芩口服液聯合利巴韋林對比利巴韋林開始進食時間森林圖

2.6 不良反應 藍芩口服液聯合利巴韋林對比利巴韋林納入13個研究[9,11,14-15,23-24,28,31,34-35,38,40-41],異質性檢驗結果顯示異質性較小(P=0.354,I2=9.2%),使用固定效應模型,結果顯示藍芩口服液聯合利巴韋林的安全性和利巴韋林相比差異不明顯(RR=1.20,95%CI為0.84～1.70,P>0.05)。見圖9。

圖9 藍芩口服液聯合利巴韋林對比利巴韋林不良反應發生率森林圖

觀察組發生64例,對照組發生69例,不良反應多為胃腸道癥狀,其對胃腸道功能的影響需要引起重視。見表2。

表2 不良反應情況

2.7 異質性處理和發表偏倚 對異質性較大的研究進行敏感性分析和Meta回歸,結果顯示結果穩定,有效率存在發表偏倚的可能性大。見表3。

2.8 GRADE證據質量評價結果 GRADE證據質量評價結果顯示,證據質量低,主要降級因素是不精確性(置信區間越過無效線),局限性(大多數信息來自中等偏倚),不一致性(異質性大)。見表4。

表4 GRADE證據質量評價結果

3 討論

3.1 研究結果 本研究納入48個研究,結果顯示在有效率、癥狀消退時間方面,藍芩口服液或者聯合西藥的效果優于西藥。手足口病是兒科常見的傳染性疾病,是具有廣泛流行的全球性疾病,目前尚無特效抗腸道病毒藥物,利巴韋林、α干擾素噴霧對早期手足口病一定療效,但易發生不良反應和生殖毒性[1]。中醫認為手足口病屬于“時疫”“濕溫”等范疇,多因外感時疫邪毒,侵襲肺脾二經所致,以清熱解毒、利咽消腫之法治療[52]。藍芩口服液由板藍根、黃芩、梔子、胖大海、黃柏等中藥組成,其中板藍根具有清熱解毒,消腫利咽,預防疾病的作用[53],黃芩、黃柏清熱燥濕,瀉火解毒,消炎、抗病毒、抗菌,梔子涼血解毒,胖大海可清熱瀉火、宣發肺氣,利咽解毒。諸藥聯用,共奏利咽、清瀉內火、消腫解毒之功。具有抵抗病原微生物的功效[54],聯合西藥治療可以直達病灶,加強療效,同時可以降低西藥的不良反應[55]?，F代藥理研究發現,藍芩口服液能夠調節淋巴細胞動態平衡,降低機體炎癥介質水平,抑制EV71病毒的復制和繁殖,改善機體免疫功能狀態,改善患兒預后水平,對手足口病能起到很好的防治作用,且口服液劑型更加方便小兒服用,且直接作用于感染部位,療效更明顯[56]。在皰疹消退時間上,與單用藍芩口服液比較,藍芩口服液聯合西藥的效果更好。在安全性方面,與利巴韋林比較,藍芩口服液聯合西藥的效果不顯著,不良反應表現為胃腸道癥狀、頭暈、乏力等,這與利巴韋林說明書一致,不良反應可能主要由西藥引起。藍芩口服液說明書上顯示偶出現輕度腹瀉,可自行緩解。因此,臨床使用時需要規范合用藥,注意觀察不良反應。由于納入研究數量少,其安全性尚需更多的高質量臨床研究去進一步驗證。

3.2 局限性 納入研究均為中文,缺乏外文文獻研究,存在檢索不全面的風險;納入的文獻質量普遍偏低,在隨機方法、分配隱藏和盲法等方面存在缺陷,很難對其否實施隨機化和發表偏倚作出判斷;無法獲取尚未發表的研究;納入研究的診斷標準、療效判定標準、樣本基線特征、療程等方面缺乏統一性,異質性大,證據質量低,影響對藍芩口服液療效的真實性分析;存在全陽性結果的現象,存在夸大效果的可能性;納入研究樣本量差異較大,可能導致檢驗效能的降低,影響結果的可靠性;納入研究未對疾病進行分型,局限于普通的手足口病。納入研究均未報道隨訪情況,未對遠期療效進行評價;納入研究存在數據不完整的情況。

3.3 啟示 本研究納入的研究普遍質量較低,這降低了結果的真實性,因此應繼續開展高質量的臨床隨機對照試驗去進一步驗證。應對臨床試驗方案進行科學合理的方法學設計;試驗前進行注冊和樣本量計算;應嚴格實施隨機分配序列、分配隱藏和盲法;對脫落病例進行報告和分析,盡量保證結果數據的完整性;試驗結束進行隨訪,對藍芩口服液的遠期療效進行調查;嚴格按照CONSORT的要求進行研究結果的報告,以提高結果的級別和臨床價值。

基于本研究證據,藍芩口服液或者聯合西藥治療小兒手足口病的臨床療效優于西藥,但由于證據質量低,故臨床醫生應根據具體情況,謹慎考慮本研究結果。今后還需要多做高質量的臨床試驗進行驗證。