從“微生物-腦-腸軸”談中醫“腦腸同治”防治結直腸癌

王欣妍 王 爍 曹康迪 樊 芬 侯 煒

(1 北京中醫藥大學研究生院,北京,100029; 2 中國中醫科學院廣安門醫院,北京,100053)

結直腸癌(Colorectal Ccancer,CRC)是我國常見的消化道惡性疾病之一,以腹痛、腹部包塊、便血、大便性狀或排便習慣發生改變等為主要臨床表現,其發病率和死亡率居我國惡性腫瘤發病率和死亡率的第5位[1]。結直腸是體內最大的微生物群落,有相關資料表明,腸道微生物的紊亂與CRC病情的發生與發展關聯密切[2],而腦-腸軸是腸道菌群失衡從而影響腫瘤進展的關鍵一環[3]。中醫藥在防治CRC癌前病變及帶瘤生存方面具有一定特色優勢,并且中藥可通過多靶點、多途徑的干預調整腸道菌群組成,達到改善腸道微生態環境的作用。本文從“微生物-腦-腸軸”的研究進展出發,總結中醫“腦腸同治”的理論基礎,探討防治CRC的新思路。

1 腸道菌群微生物與CRC發生發展關系密切

腸道微生物群是一種極為復雜的微生物生態系統,在人體內直接或間接參與了機體免疫調節、物質代謝和消化吸收等過程,在保護腸黏膜、維持腸道內環境的穩定以及正常功能等方面發揮著重要作用[4]。健康的人體中,腸道內的菌群都保持著相對穩定的狀態,共生菌、益生菌和病原菌的比例維持相對穩定,腸道菌群隨著宿主的生活和飲食習慣進行動態調節,腸道菌群失調可改變腸道內的生理環境。越來越多的證據表明腸道菌群失調與CRC密切相關,國內外均有研究發現,健康人群與CRC患者腸道菌群中的微生物豐度具有差異性,CRC患者糞便菌群中的細菌的相對豐度較高[5-6]。腸道菌群失衡被認為是環境影響結腸癌發生的一種介導機制。結腸生態失調可促進促癌免疫信號級聯,導致促癌性炎癥、致癌物的產生和易感宿主細胞應答的改變,從而導致CRC的發展或進展[7]。最近的研究已經確定牛鏈球菌、產腸毒素脆弱擬桿菌、核梭桿菌、糞腸球菌、大腸桿菌和厭氧菌為CRC候選病原體[8]。維持一個健康平衡的腸道微生態,有助于預防癌癥的發生。益生元分子和益生菌等營養藥物有助于維持腸道微生物穩態,可以通過促進抗致癌、抗炎免疫、維持腸上皮屏障、促凋亡機制和致癌物失活來阻止生態失調所產生的影響[9]。

2 “微生物-腦-腸軸”參與CRC的發生發展

腦-腸軸這一概念早在20世紀60年代就被提出,隨著人們對微生物的進一步研究,人們認識到腸道微生物群在大腦和胃腸道之間的相互作用中起關鍵的調節作用,因此創造了術語“微生物-腦-腸軸”[10]。腦-腸軸指中樞神經和腸神經之間的雙向信息交互系統,這個巨大的神經-內分泌環路,包括中樞神經系統(CNS)、自主神經系統(ANS)、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、腸道內神經系統(ENS)給出各縮寫的英文全稱。大腦通過CNS、ENS、HPA等與腸道雙向聯系的神經-內分泌-免疫網絡,將胃腸功能和腦功能緊密聯系起來[11]。腸道可以合成和分泌一系列神經活性分子,這些分子可以穿過血腦屏障,影響中樞神經系統的功能。同樣,一些神經活性分子可以通過交感神經和副交感神經系統,或體液途徑,從大腦傳遞到腸道。長期以來腦-腸軸一直被認為是與壓力有關的胃腸道癥狀的中介物。而大腦和腸道之間的相互作用遠遠超出了壓力、焦慮或抑郁的范圍,也應該包括大腦、腸道及其通過自主神經系統的聯系受到相同病理影響的疾病[10]。

微生物-腦-腸軸包括腸道菌群微生物與其代謝產物(短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸和肽聚糖)及CNS、ENS、HPA、ANS這一復合的神經-內分泌-免疫系統[12]。微生物-腦-腸軸參與CRC發展,包括腫瘤細胞的生長、增殖、凋亡、侵襲和轉移。腫瘤細胞可以合成和釋放各種神經遞質,這些神經遞質與腫瘤細胞上的受體結合,產生不同的生物學效應。大腦可能通過兩條途徑調節胃腸道腫瘤:解剖神經途徑和神經內分泌途徑。中樞神經、交感神經和副交感神經系統的模擬和失活,或胃腸道神經支配的改變可能導致結腸癌的高發病率。當腦-腸軸被腫瘤細胞激活時,大腦對癌細胞做出神經內分泌-免疫和行為反應,包括神經肽、神經遞質代謝、區域腦刺激和行為改變[13]。此外,神經遞質和神經營養因子可在結腸癌的進展過程中產生刺激或抑制作用[14]。因此,迷走神經刺激和糞便微生物群移植是2種成功嘗試的治療CRC進展的方法[15]。

3 從中醫學角度談“微生物-腦-腸軸”

3.1 “微生物-腦-腸軸”符合中醫整體觀 整體觀是中醫學區別于現代醫學獨特的世界觀,是中醫辨證論治思維的立足點和出發點,中醫整體觀念認為人體內環境自身以及人體與外界環境之間、人體各臟腑組織器官之間維持著既對立又統一的相對動態平衡,是一個相互依存、相互聯系的有機整體,以五臟為中心,通過經絡系統溝通內外上下,聯絡全身,共同形成一個相對平衡的狀態。“微生物-腦-腸軸”作為一個涉及機體多個系統的復雜網絡,各系統之間相互聯系、相互制約、相互依存,同處于一個有機體中,腸道通過微生物及其代謝產物與大腦聯通起來,腦-腸軸的雙向信息交互的形式符合中醫整體觀。腸道菌群微生物在腦-腸軸中至關重要,腸道中微生物以及菌落之間的消長變化共同組成了腸道的微生態環境,腦-腸軸正常的生理功能依賴于健康的腸道微生態環境。“陰平陽秘,精神乃治”中醫學認為人體的健康是建立在“陰陽平衡”的狀態下,而疾病的發生是由于陰陽失衡。腸道微生態的平衡是“微生物-腦-腸軸”中最為關鍵的一環,腸道微生態失衡,對中樞神經系統的調節作用也會因此失調,從而影響機體穩態。

3.2 “微生物-腦-腸軸”與人體經絡相對應 腦位于人體上部,中醫有“腦統經絡”之說,《靈樞·邪氣臟腑病形篇》云:“十二經脈,三百六十五絡,其血氣皆上于面而走空竅。”頭面部為“諸經之匯”,經絡可作為腦與全身各臟腑器官之間的紐帶。腸道菌群存在于胃與腸道中,胃腸位于人體下部,《靈樞·本輸篇》曰:“大腸小腸皆屬于胃,是足陽明也。”從經絡循行上來看,大腸經、小腸經、胃經循行均經過頭面及腹部,脾胃腸與腦經絡相通。《針灸大成》曰:“百會,手足三陽、督脈之會。”小腸經通過百會與腦相關聯;大腸經與督脈在大椎穴處交會,督脈入于腦;《靈樞·動輸篇》載:“胃氣上注于肺,其悍氣上沖頭者,循咽,上走空竅,循眼系,入絡腦。”胃經通過目系與腦相聯系,脾胃互為表里,胃經與大腸經交會于迎香穴,由此可見,腦與大小腸經、胃經與脾經均直接或間接通過經絡相互關聯。

3.3 “腦腸同治”理論符合中醫臟腑生理特點 在生理上,腦與脾胃腸之間存在一脈相承的聯系,腦為生命伊始,《靈樞·經脈篇》曰:“人始生,先成精,精成而腦髓生。”《類經》注曰:“精藏于腎,腎通于腦,腦者陰也,髓者骨之充也,諸髓皆屬于腦,故腦成而后腦髓生。”腦與腎相通,腎為先天之本,而脾胃為后天之本,組成人體以及與生命活動密切相關的氣血是由脾胃腸有消化、吸收、輸布的水谷精微所化生。明代張介賓言:“人始生,本乎精血之源,人之既生,由乎水谷之養……水谷之司在脾胃,本賴先天為之主,而精血之海又必賴后天為之資。”兩神相搏之“精”,在母體內發育,以及出生后的營養供給都憑借脾胃消化、吸收水谷精微。除此之外,在生理上,腦與脾胃腸有主使之分,《黃帝內經》中提到腦為精明之府,李時珍言之為元神之府,神明之所出,人的思維、意識、神志、語言等精神活動都受腦的主宰,各個臟腑、五官、四肢百骸的感知及運動均能與腦密切相關,脾胃腸的生理功能受腦之調控。因而,在治療腸道疾病不僅可從脾胃腸角度出發,“腦腸同治”立足于中醫整體觀,符合中醫臟腑生理特點,可作為治療腸道疾患的治法。

4 中醫藥“腦腸同治”防治CRC

CRC在中醫學中屬于“腸風”“臟毒”“腸覃”“腸積”等范疇,屬正虛為本,濕熱毒蘊為標。中醫藥治療CRC在改善臨床癥狀,延長無進展生存期,減少放化療不良反應方面優勢突出。中醫“腦腸同治”從辨證論治出發,在腦-心-神及腸-脾-肝2個方面對機體進行調節,維持“微生物-腦-腸軸”的相對平衡。

4.1 癌前病變,腦腸同治,調神和胃 CRC的癌前病變包括腺瘤、腺瘤病、炎癥性腸病相關異型增生等。癌前病變(腺瘤、炎癥性腸病)患者中已經發現腸道菌群失調,并且在發展為CRC的過程中,腸道菌群可通過慢性炎癥如炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)形成促癌的結腸環境[16]。有研究表明,腸道微生態的平衡與脾的生理功能密切相關,脾虛狀態影響腸道微生態的平衡[17],且氣郁質、氣虛質為大腸腺瘤患者的中醫體質類型中最常見的體質[18],精神心理因素是癌前病變發病的重要誘因。中醫學認為,CRC整體本虛,局部標實,內外因互作,最終毒聚而成,患有CRC癌前病變的患者機體處于一個脾氣虛弱、心脾失調的本虛狀態,針對癌前病變,做到未病先防,以辨體質為基礎,結合具體證候辨證治療,治則以益氣扶正,調神和胃為主,依據不同證型,施以具體治法,在用藥時注意配伍養心安神的中藥如酸棗仁、首烏藤、合歡皮、遠志、柏子仁等調養心神。《素問·六節藏象論篇》云:“氣和而生,津液相成,神乃自生。”用藥時顧護脾胃也不可忽視,調理氣機,化生津液,濡養全身,充養腦髓,心神得養。

4.2 分期論治,腦腸同調,扶正祛邪 CRC主要臨床癥狀為排便習慣和性質的改變,如便秘或腹瀉、便血或黏液血便,也伴隨有腹脹、腹痛、消瘦、乏力、貧血等癥狀。CRC在初期階段多呈濕熱蘊結,繼則出現氣滯血瘀,后期可出現脾腎陽虛,肝腎陰虛,腦髓不充的表現,故整體治療以扶正祛邪為基本原則,在立法、處方、用藥等各個環節都注重腦腸同調。早期濕熱蘊結于腸道,濕阻氣機,清氣不能上榮頭竅,熱擾心神,煩由心生,在治療上除清熱利濕,行氣活血通便外,佐以清竅開竅藥如石菖蒲、遠志等開竅醒神舒郁,腦腸同調則清氣升,濁陰降,腸道通,腦竅開;后期治療上以補腎培元,填精益髓為主,以健脾益腎之品如熟地黃、山茱萸、黃芪、黨參等養后天之精,補脾胃之氣,精血得充,血脈調和暢利,腦得血養,神志思維活動才得以正常進行發揮。研究發現具有清熱解毒、理氣通便、健脾補腎功效的方藥(大黃牡丹湯、大承氣湯等)具有減少腸道致病菌的數量,調節患者腸道菌群平衡,同時促進腸道黏膜屏障功能的恢復的作用[19-22]。中醫藥治療CRC可發揮中醫辨證論治的優勢,分期論治,腦腸同調,以腸道菌群為靶點,“微生物-腦-腸軸”為靶點,調節腸道微生態,改善臨床癥狀,有效抑制疾病的進展。

4.3 中西結合,腦腸同補,增效減毒 放化療為結腸癌治療的常用治療手段,放化療在殺傷腫瘤細胞的同時,會產生如放射性腸炎的并發癥[23],也會損傷機體正常的功能,對腦-腸軸產生不利影響的前驅癥狀[24],破壞腸道微生態的平衡[25-26],造成機體陰陽失衡,損耗精氣,嚴重者可傷及元精。CRC中晚期患者,常伴有癌因性疲勞、癌性疼痛、焦慮等伴發癥狀。在進行臨床治療的同時輔助中藥治療可起到增效減毒,調節腸道穩態,減少并發癥的作用[27]。中醫藥治療以腦腸同補為基本治則,選方用藥不可拘泥于單一臟腑治療,采用益氣、補虛方藥如八珍湯、補中益氣湯、六味地黃丸等扶助人體正氣可以提高機體免疫功能,減少放化療損傷;采用養心安神,交通心腎的方藥如酸棗仁湯、交泰丸、天王補心丹等安神定志,形神雙補;采用健脾疏肝的方藥如平胃散、柴胡劑、痛瀉藥方等理氣調肝,緩急止痛。祛邪時兼以扶正以防傷及元氣,健脾時勿忘調心神,腦髓充,精氣盛才可抵抗癌毒。

5 “腦腸同治”理論于CRC及癌前病變臨床及基礎研究的應用

“微生物-腦-腸軸”中無論是腸道微生物群及其代謝產物還是腦-腸軸都是CRC發病及發展的影響因素,而目前這一系統已經被認為是治療CRC的新途徑。中醫藥在防治CRC癌前病變及帶瘤生存方面具有一定特色優勢,中醫藥“腦腸同治”可通過調節腸道菌群或刺激此系統中的神經通道來對腫瘤細胞進行抑制。現總結“腦腸同治”理論于CRC及癌前病變臨床及基礎研究的應用。見表1。

表1 “腦腸同治”理論于CRC及癌前病變臨床及基礎研究的應用

6 小結

現有研究認為微生物-腦-腸軸參與腫瘤發展,在腫瘤細胞的生長、增殖、凋亡、侵襲和轉移過程中都有影響。隨著人們對腸道菌群在CRC的發生發展中作用機制的關注,改善腸道菌群,調節腦-腸軸被認為是治療CRC的一個新突破點。中醫藥要憑借中醫思維優勢,以中醫整體觀認識腸道疾病,腦腸同治,維持腦腸這一杠桿的平衡,針對CRC癌前病變,結合患者體質特性,調神和胃;放化療時輔助中藥治療,腦腸同補,增效減毒;注重CRC分階段治療,辨證分期,腦腸同調,以扶正祛邪為基本原則,在立法、處方、用藥等各個環節都注重腦腸同調,以腸道菌群微生物為靶點,“微生物-腦-腸軸”為靶標,調節腸道微生態,改善臨床癥狀,增效減毒,減少并發癥的發生,有效抑制疾病的進展。