髓過氧化物酶抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎患者的預后及其影響因素

李昱保,劉亞敏,魯小晴,喬穎進,王沛

(鄭州大學第一附屬醫院 血液凈化中心,河南 鄭州 450052)

抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相關血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)是一組以肉芽腫形成以及小血管炎癥為特征的多系統疾病。ANCA主要包括髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)-ANCA和蛋白酶3-ANCA。AAV導致的腎臟損傷即稱為ANCA相關腎炎(ANCA-associated glomerulonephritis,AAGN)[1]。國外AAV患者確診后5 a的存活率為78%[2],患者發生心血管事件風險高[3];中國患者的5 a存活率為57.2%[4]。有文獻報道AAGN患者的5 a生存率僅為40.6%[5]。我國以MPO-ANCA陽性的MPA最常見[6],但少有研究報道中國MPO-ANCA陽性AAV患者的預后。本研究總結醫院MPO-ANCA陽性AAV患者的臨床及實驗室數據,分析患者的生存預后及其相關影響因素。腎臟穿刺活檢是診斷AAGN的金標準,而實際臨床工作中,因為經濟或相關風險,選擇進行腎臟穿刺活檢的患者占少數,且有關MPO-ANCA陽性AAV患者腎臟預后的研究較少,本文也分析了MPO-ANCA陽性AAV患者的腎臟預后及其相關影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入從2020年1月至2020年12月于鄭州大學第一附屬醫院確診為MPO-ANCA陽性AAV的58例患者。(1)納入標準:符合Chapel Hill的命名標準[1],經臨床表現、影像學表現以及實驗室檢查結果確診為AAV;血清MPO-ANCA陽性;在本院初次確診。(2)排除標準:蛋白酶3-ANCA陽性:繼發性血管炎;合并其他腎臟疾病;腫瘤、妊娠患者;未治療患者;失訪。

1.2 數據收集

(1)臨床及實驗室指標:患者性別、年齡、腎臟穿刺活檢及病理結果、伯明翰血管炎活動度評分(Birmingham vasculitis activity score,BVAS)、肺部感染、血清白蛋白、血紅蛋白、C反應蛋白、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血清ANCA滴度、尿紅細胞計數、尿白細胞計數、24 h尿蛋白。(2)MPO-ANCA陽性評估。采用間接免疫熒光和酶聯免疫吸附試驗檢測ANCA類型。間接免疫熒光檢測為核周型ANCA,其主要靶抗原是MPO可輔助判定MPO-ANCA;酶聯免疫吸附試驗檢測可確定為MPO-ANCA。(3)隨訪。對患者進行電話隨訪,截至2022年5月1日或患者死亡或進入維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)。

1.3 分組方法

根據患者至隨訪結束時存活情況分為存活組和死亡組;根據是否進入MHD,分為未MHD組和MHD組。不同變量的cut-off值的選取根據中位數或約登指數最大值時變量的值進行選取。

1.4 治療方法

28例病情較輕的患者口服糖皮質激素治療[根據潑尼松與甲潑尼龍換算后,口服甲潑尼龍片(Pfizer Italia Srl,國藥準字H20150245)0.8 mg·kg-1·d-1,最大劑量 48 mg·d-1,4周后逐漸減量)]。

伴腎臟損害的28例AAV患者中1例患者接受激素沖擊治療[靜脈滴注甲強龍(Pfizer Manufacturing Belgium NV,國藥準字HJ20170197)500 mg·d-1,連續3 d,后口服甲潑尼龍片];6例患者接受了激素聯合霉酚酸酯/嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)治療6個月[激素沖擊,后續口服激素聯合口服嗎替麥考酚酯片(上海羅氏制藥有限公司,國藥準字H20031277)0.5～2 g·d-1];21例患者接受了激素聯合環磷酰胺治療3～6個月[激素沖擊,后續口服激素聯合靜脈沖擊環磷酰胺注射液(Baxter Oncology GmbH,國藥準字H20160467)0.5～0.75 g·m-2或口服沖擊復方環磷酰胺片(通化茂祥制藥有限公司,國藥準字H22026738)1.0～2.0 mg·kg-1·d-1]。

對于病情較重(Scr>353.6 μmol·L-1或新月體腎炎)的AAV患者,1例患者接受了激素聯合MMF、利妥昔單抗(rituximab,RTX)治療[每周靜脈滴注利妥昔單抗注射液(Roche Diagnostics GmbH,國藥準字SJ20170002)375 mg·m-2,治療4周],1例患者接受了激素聯合CYC、RTX治療(每周靜脈滴注利妥昔單抗注射液375 mg·m-2,治療4周)。

上述58例患者中,有24例腎臟損害嚴重(Scr>495.0 μmol·L-1)或新月體腎炎或伴彌漫肺泡出血AAV接受給予血液凈化治療。本研究中的血液凈化治療為:血漿置換(plasma exchange,PE)治療或雙重血漿置換(double filtration plasmapheresis,DFPP)治療或腎臟替代治療(renal replacement therapy,RRT)。最終進入MHD的患者有25例(43.1%)。維持期治療給予口服低劑量甲潑尼龍片或口服低劑量激素聯合口服嗎替麥考酚酯片或口服低劑量激素聯合口服硫唑嘌呤[(Excella GmbH,國藥準字H20100042)2 mg·kg-1·d-1]治療。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 患者生存情況

58例AAV患者隨訪1～28個月,中位隨訪時間為21個月,隨訪至結局事件發生或2022年5月1日,6個月時生存48例(82.8%),1 a生存47例(81.0%),至隨訪結束時生存44例(75.9%)。14例死亡患者中,10例于前6個月死亡,占總死亡人數的71.4%。見圖1。

圖1 隨訪期間MPO- AAV患者生存率

2.2 不同預后患者資料

生存預后方面:死亡組患者平均年齡、BVAS評分更高(P<0.05)。腎臟預后方面:進入維持性透析組的患者男性、選擇腎臟穿刺活檢的患者更少,BVAS評分更高,血紅蛋白水平更低,Scr水平更高,尿紅細胞計數更高,進行血液凈化治療及PE/DFPP治療的患者更多(P<0.05)。見表1。

表1 AAV患者資料對比

2.3 影響患者生存預后的因素

對變量進行分析,將連續性變量轉換為分類變量,對所有分類變量進行Kaplan-Meier生存分析,結果顯示 BVAS評分、Scr是影響患者生存預后的影響因素(P<0.05)。為避免遺漏重要影響因素,設置P<0.1為差異有統計學意義,且據臨床觀察及相關研究結果,最終將年齡、BVAS評分、肺部感染、Scr、血液凈化治療納入多因素Cox比例風險回歸模型中進行分析,結果顯示年齡≥70歲、BVAS評分≥20分、Scr≥353.6 μmol·L-1是患者生存預后的危險因素,血液凈化治療為患者生存預后的保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 AAV患者生存預后影響因素分析結果

2.4 影響患者腎臟預后的因素

單因素分析:對變量進行分析,將連續性變量轉換為分類變量,對所有分類變量進行χ2檢驗,結果顯示性別、腎臟穿刺活檢、血紅蛋白、Scr、尿紅細胞計數、PE/DFPP治療是影響患者腎臟預后的影響因素(P<0.05)。多因素分析:將性別、腎穿、血紅蛋白、Scr、尿紅細胞計數、PE/DFPP治療納入多因素logistic回歸模型中進行分析,結果顯示腎臟穿刺活檢是腎臟預后的保護因素,Scr≥353.6 μmol·L-1、尿紅細胞計數≥20 μL-1為影響患者腎臟預后的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 AAV患者腎臟預后影響因素分析結果

3 討論

在包括中國和日本在內的亞洲國家,MPO-ANCA陽性AAV的發病率遠遠高于其他類型的血管炎[6],且以往研究大多針對所有AAV患者。本研究只針對MPO-ANCA陽性的患者,對影響其生存預后和腎臟預后的因素進行評估。本研究結果顯示年齡、BVAS評分、Scr水平、血液凈化治療為影響患者生存預后的影響因素,與以往研究結果一致。高齡被研究證明是影響患者生存的負面預后因素[7-8]。BVAS評分也被報道為影響AAV患者生存預后的重要影響因素[2]。這與本研究結果一致。許多研究已經表明腎臟受累是患者生存的負面影響因素[2,7-10],且蛋白酶3-AAV患者和MPO-AAV患者之間存在差異[11-12],但腎功能不全作為影響患者預后的指標,已經得到了廣泛的認可。

本研究發現血液凈化治療是改善患者預后的影響因素之一。有研究表明,PE對患者遠期預后并無益處[13-14]。但是也有研究表明PE可以降低患者 6個月之后的死亡復合終點[15]。對于需要RRT治療的患者,需及時給予RRT治療。腎穿刺活檢早已經被報道為影響AAGN患者腎臟預后的因素[16],其提供的組織病理學證據是診斷 AAGN的金標準,也是判斷預后的重要方法[4]。本研究中選擇腎臟穿刺的患者Scr更低,說明腎臟穿刺活檢的客觀結果是影響患者選擇MHD的主要因素。腎功能不全是影響患者腎臟預后的影響因素[17-18],以Scr為參考的腎功能不全是影響患者腎臟預后的影響因子[5,19]。持續性血尿與腎臟復發風險有關[20],緩解期血尿是腎臟復發的危險因素[21],尿紅細胞計數與患者的腎臟預后有關[5]。腎臟受累時,腎臟病理以腎小球節段袢壞死伴新月體形成、無或僅有少量免疫復合物沉積為特征,腎小球血管遭到破壞,紅細胞從腎小球中漏出。

4 結論

年齡≥70歲、BVAS≥20分、Scr≥353.6 μmol·L-1是患者生存預后的獨立危險因素,血液凈化治療是患者生存預后的保護因素。腎臟穿刺活檢是患者腎臟預后的保護因素,Scr≥353.6 μmol·L-1、尿紅細胞計數≥20 μL-1是患者腎臟預后的獨立危險因素。