降鈣素陰性甲狀腺髓樣癌臨床分析

王蘇,方其根,崔萌

(1.新鄉醫學院第三附屬醫院 普通外科,河南 新鄉 453003;2.河南省腫瘤醫院 頭頸甲狀腺外科/鄭州大學附屬腫瘤醫院,河南 鄭州 450008)

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)約占所有甲狀腺癌的5%,是一種來自甲狀腺濾泡旁C細胞的惡性腫瘤,以產生降鈣素(calcitonin,CT)為特征[1]。MTC可以是散發性的,也可能是遺傳性的家族性腫瘤[2]。散發性MTC通常分化良好,侵襲性較低,增長速度慢,但預后難以預測,部分患者無復發長期生存,部分患者可能短期出現腫瘤進展威脅生命安全[3]。CT是有效預測MTC復發轉移和預后的指標,術前CT水平較高往往提示淋巴結轉移可能,預后較差,隨訪過程中CT水平升高往往提示腫瘤復發可能。但在臨床中,也可見到一些血清CT陰性(CT在正常范圍內)的MTC[4],目前文獻類似的報道不到50例[5-9]。這些文獻類型以病例報告為主,無法明確其發病率和預后,而且缺乏與典型MTC的比較,無法詳細評估其臨床病理特征和判斷有效的治療辦法。本研究通過回顧性研究比較CT陰性MTC和典型MTC之間的差異,分析CT陰性MTC的臨床病理特征和預后,探索最佳的外科治療辦法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2010年1月至2022年7月在河南省腫瘤醫院頭頸甲狀腺外科接受手術治療的散發性或遺傳性MTC患者的臨床資料。納入標準如下:年齡≥18歲;原發性MTC;臨床資料完整。排除標準:有其他惡性腫瘤病史;腎功能不全。本研究經醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 方法

患者術前均接受血清CT水平檢測。禁食6～8 h后抽取晨起靜脈血[10],采用化學發光免疫量測定法進行測定CT水平,正常值為0～6.4 ng·L-1(女性)和0～9.52 ng·L-1(男性)。女性血清CT≤6.4 ng·L-1,男性血清CT≤9.52 ng·L-1的MTC為CT陰性MTC。同時測定血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平,正常值為0～4.7 μg·L-1。對所有患者進行CEA、嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A,CgA)、CT和Ki-67的免疫組化分析。

1.3 手術方式

患者術前均行細針穿刺,有助于明確診斷。如果根據細針穿刺或血清CT水平或術中冷凍切片診斷為MTC,則行甲狀腺全切除術并中央區淋巴結清掃術。如果術前或術中證實有側頸部淋巴結轉移,則實施治療性側頸部淋巴結清掃術(Ⅱ-Ⅳ/V)。如果術前或術中冰凍未證實MTC,但術后病理結果診斷為MTC,應充分考慮患者的意愿、結合腫瘤特征和再次手術風險來決定是否需要二次手術[12]。

1.4 隨訪

術后第1年每3～6個月隨訪1次,之后每6～12個月隨訪1次。隨訪時均評估血清CT和CEA水平,以及甲狀腺超聲或頸部增強CT。如果有可疑疾病復發的病灶,通常先穿刺活檢。對于確診復發病灶首選再次手術治療。

術后3個月開始進行檢測,將治療結果分為生化治愈和非生化治愈。生化治愈定義為外科治療后,未檢測到CT,同時沒有結構性疾病[12]。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 CT陰性與陽性患者臨床資料

156例患者中CT陽性144例,年齡(50.7±13.5)歲,腫瘤大小(19.5±3.2)mm;CT陰性12例,年齡(51.3±9.0)歲,腫瘤大小(15.7±4.6)mm。CT陽性患者接受廣泛手術占比高于CT陰性患者,兩組手術范圍、淋巴結轉移、血清CEA水平差異有統計學意義(P<0.05)。兩組其他資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 CT陰性與陽性患者臨床資料比較

2.2 患者免疫組化結果

CT陽性組分別有111例、84例、70例腫瘤呈CT、CEA、CgA陽性,而CT陰性組分別有7例、5例、4例,兩組差異無統計學意義(P>0.05);CT陽性組中Ki-67>10%的患者89例(78.1%),CT陰性組中1例(8.3%),兩組差異有統計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 CT陰性組與CT陽性組之間的免疫組化結果比較

2.3 患者術后生化治愈率

術后CT陽性組生化治愈率為34.7%,非生化治愈率為65.3%;術后CT陰性組生化治愈率為91.7%,非生化治愈率為8.3%。術后CT陰性組的生化治愈率高于CT陽性組,差異有統計學意義(P<0.001)。

2.4 CT陰性組患者臨床病理因素與治療結果關系分析

在CT陰性組的亞組分析中,雖然性別差異無統計學意義(P=0.167),但女性生化治愈率為100%(10/10),男性生化治愈率為50%(1/2),女性患者更容易取得生化治愈。術前血清CT為(2.8±3.2)ng·L-1,末次隨訪血清CT為(4.8±9.9)ng·L-1,差異無統計學意義(t=0.192,P=0.456)。不同年齡、腫瘤大小和血清CEA水平、手術方式患者的生化治愈結果差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 CT陰性組的臨床病理因素與治療結果之間的相關性

3 討論

CT被認為是MTC診斷、預后和復發的可靠生物標志物[13]。對于MTC,腫瘤完全切除是目前唯一的治愈辦法,因此早期診斷對該疾病的預后有重要意義[11]。

CT陰性的MTC是一種罕見的疾病,相關報道多是病例報告,Frank-Raue等[8]在839例散發病例中發現了7例非分泌性MTC,發生率為0.83%。Zhou等[7]在158例MTC病例中報告了3例CT陰性的MTC。有研究表明,術前CEA水平與是否存在淋巴結轉移或遠處轉移、原發腫瘤體積、遠期預后相關[14]。典型MTC的血清CEA水平明顯高于CT陰性MTC。然而,免疫組化中CEA陽性或陰性也有不同結果的報道[6-7],CT陰性MTC和典型MTC的免疫組化分析中CEA陽性率相似。MTC是一種神經內分泌腫瘤,Ki-67是一種在增殖細胞中表達的核抗原,高表達說明腫瘤增殖能力強,且容易出現脈管浸潤和淋巴結轉移,遠處轉移傾向高。本研究中CT陽性組中Ki-67>10%的患者89例,CT陰性組中1例,CT陰性MTC的Ki-67指數較低,這可能是淋巴結轉移率低的原因。

生化治愈率受淋巴結轉移、腫瘤分期和腫瘤大小的影響[15],對于晚期疾病患者實現這一目標的可能性較小。有研究報道,在術前CT水平較高的情況下,術后無法檢測到CT的可能性較小[13,17]。有研究報道,當術前CT低于50 ng·L-1時,97%的患者術后CT水平恢復正常范圍內,但當術前CT水平超過50 ng·L-1時,術后僅有41.7%的患者可恢復正常范圍內[16]。本研究中,幾乎所有CT陰性組的患者都獲得了生化治愈,且該發生率高于CT陽性組,CT陰性組中只有1例未達到生化治愈,該患者為67歲女性,初始腫瘤大小為0.6 cm。然而,在最后一次隨訪中,血清CT水平為34.2 ng·L-1,無結構上可識別的疾病。

阻止典型MTC獲得生化治愈的危險因素包括甲狀腺被膜外腫瘤受累、遠處轉移和淋巴結轉移,而患者性別的影響小[18]。本研究中在CT陰性亞組分析中發現女性更易獲得生化治愈,男性可能需要更積極治療,這種結果上的差異部分支持了CT陰性MTC的獨特特征。目前國際指南均建議對任何大小的MTC進行甲狀腺全切除術以獲得更好的腫瘤預后[2,19-20],本研究CT陰性亞組中,手術方式對生化治愈沒有影響,提示單側腺葉切除術可能適用于CT陰性的MTC。與典型的MTC相比,CT陰性的MTC的淋巴結轉移和增殖能力往往有限,預后良好,與手術范圍無關。

4 結論

本研究通過回顧性分析臨床少見的CT陰性MTC病例,發現淋巴結轉移可能性小,單側腺葉切除術也能有較好的治療效果,女性在CT陰性組中更易獲得生化治愈,可為后續研究提供切入點。由于本研究樣本量偏小,可能對結論產生一定的影響,后續還需要更深入的基礎研究證實。