上皮鈣黏素表達與年輕女性乳腺癌臨床病理特征及預后的關系

郭婉瑩,暢昶,劉起鵬,鄧淼

(河南科技大學第一附屬醫院 a.乳腺外科;b.病理科,河南 洛陽 471003)

女性乳腺癌發病率升高,2020年全球大約新發230萬病例,占全部新發癌癥病例的11.7%[1]。第五屆青年女性乳腺癌國際共識研討會專家組將“年輕女性”定義為診斷為乳腺癌時40歲以下的女性[2],其發病率約占全部乳腺癌的15%[3-4]。患者多因年輕而體檢不及時、腺體致密腫塊不易觸診等因素延誤確診時間,給臨床治療帶來極大挑戰[5]。上皮鈣黏素是一類鈣離子依賴性上皮黏附因子,其黏附作用可以維持細胞上皮結構的極性和穩定性[6-7]。既往研究表明,上皮鈣黏素表達減少或者缺失的腫瘤細胞更容易出現細胞分離和擴散,細胞增殖和分化失調,從而導致腫瘤細胞擴散和轉移[8-9]。本研究旨在分析上皮鈣黏素在年輕女性乳腺癌患者中的表達與臨床病理特征和預后的關系,為年輕女性乳腺癌的診斷、治療及預后評估提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析河南科技大學第一附屬醫院乳腺外科2016年1月至2019年9月收治的74例年輕女性乳腺癌患者臨床資料。所有患者術前均未進行任何新輔助治療,術后根據臨床病理特征及分子分型接受規范化的輔助治療,并做好病例統計及隨訪。

1.2 實驗方法

查詢記錄病理報告中由本院病理科通過免疫組織化學方法檢測的雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、Ki-67和上皮鈣黏素表達情況。部分患者上皮鈣黏素未檢測的標本,石蠟包埋組織塊,4 μm連續切片,采用免疫組織化學SP法檢測上皮鈣黏素表達,實驗步驟按照試劑盒的方法進行。

1.3 結果判定

免疫組化結果由兩位獨立的病理醫生判定。上皮鈣黏素表達使用半定量免疫反應評分(semi-quantitative immunoreactivity score,IRS)判定[10]。IRS是染色強度(無染色=0,弱染色=1,中度染色=2,強染色=3)乘以陽性細胞百分比(未染色=0,<10%陽性細胞=1,11%～50%陽性細胞=2,51%～80%陽性細胞=3,>81%陽性細胞=4)的結果。IRS總分0～12分。本研究中IRS評分≥4的樣本被判定為上皮鈣黏素高表達,IRS評分<4的樣本被判定為上皮鈣黏素低表達。

1.4 隨訪

年輕女性乳腺癌患者隨訪從乳腺癌手術開始計算,隨訪截至2022年6月30日。無病生存(disease free survival,DFS)為從手術至乳腺疾病復發或轉移的時間,總生存(overall survival,OS)為從手術至死亡或末次隨訪時間。隨訪方式有門診和電話隨訪。患者病死于其他疾病或隨訪一段時間后失訪記為截尾或者刪失數據。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 上皮鈣黏素在年輕女性乳腺癌患者中的表達情況

在74例年輕女性乳腺癌患者中,上皮鈣黏素高表達占比56.8%(42/74),低表達占比43.2%(32/74)。激素受體陽性患者占比67.6%(50/74),HER-2陽性患者占比32.4%(24/74),三陰型患者占比16.2%(12/74);其中激素受體陽性患者上皮鈣黏素高表達占比68.0%(34/50),HER-2陽性患者中上皮鈣黏素高表達占比54.2%(13/24),三陰型患者中上皮鈣黏素高表達占比25.0%(3/12)。

2.2 上皮鈣黏素在年輕女性乳腺癌患者中的表達與臨床病理特征之間的關系

患者上皮鈣黏素表達在淋巴結轉移、腫瘤大小、TNM分期、組織學分級、ER、PR、三陰型與Ki-67表達有關(P<0.05),與HER-2表達無關(P>0.05)(見表1)。存在淋巴結轉移、腫瘤直徑>2 cm、TNM分期為Ⅲ期、組織學分級高、ER陰性、PR陰性、三陰型和Ki-67>20%的年輕女性乳腺癌患者更易出現上皮鈣黏素表達缺失。

表1 上皮鈣黏素在年輕女性乳腺癌中的表達與臨床特征的關系[n(%)]

2.3 上皮鈣黏素在年輕女性乳腺癌患者中的表達與與預后的關系

隨訪截至2022年6月30日,隨訪時間50(11～76)個月,74例患者中有4例失訪,將剩余的70例進行生存分析,DFS為11.0～76.0個月,中位DFS為49.5個月,DFS率為85.7%;OS為12～76個月,中位OS為51個月,OS率為92.9%。Kaplan-Meier法顯示,上皮鈣黏素低表達患者的DFS率(73.3%)和OS率(86.7%)均低于高表達患者( 95.0%,97.5%)(χ2=7.607,3.692;P=0.006,0.055)。見圖1、2。

圖1 上皮鈣黏素表達對年輕女性乳腺癌患者無病生存率的影響

圖2 上皮鈣黏素表達對年輕女性乳腺癌患者總生存率的影響

2.4 影響年輕女性乳腺癌患者預后的危險因素Cox回歸分析

Cox回歸單因素分析顯示淋巴結轉移、腫瘤大小、TNM分期和上皮鈣黏素表達是影響年輕女性乳腺癌患者DFS率的因素(P<0.05)。將以上4個指標納入Cox比例風險模型進行多因素分析,結果顯示TNM分期是影響年輕女性乳腺癌患者DFS率和OS率的因素(P<0.05)(見表2、3)。

表2 年輕女性乳腺癌患者無病生存率的危險因素Cox回歸分析

表3 年輕女性乳腺癌患者總生存率的危險因素Cox回歸分析

3 討論

本研究結果顯示上皮鈣黏素在乳腺癌總體及亞組分子分型的表達率基本接近既往研究結果[11-12]。既往研究表明,HER-2陽性乳腺癌占乳腺癌類型的20%～30%[13],本研究中年輕女性乳腺癌患者HER-2陽性患者比率為32.4%,說明年輕女性乳腺癌患者更容易出現HER-2過表達類型。

本研究中結果顯示上皮鈣黏素低表達多見于腋窩出現淋巴結轉移、腫瘤直徑>2 cm、TNM分期為Ⅲ期、組織學分級為3級、ER陰性、PR陰性、三陰型和Ki-67>20%的年輕女性乳腺癌患者,這與既往研究結果[14-15]一致。這可能與上皮鈣黏素低表達或缺失后,細胞之間的黏附能力下降,細胞的穩定性及完整性受到破壞,使腫瘤細胞獲得較強的侵襲和轉移能力有關[6,8],這些臨床病理特征可能是年輕女性乳腺癌患者預后不良的因素。

本研究結果顯示,上皮鈣黏素低表達者DFS率和OS率均低于高表達者,有研究顯示上皮鈣黏素低表達的乳腺癌患者的DFS和OS短,同時證實上皮鈣黏素低表達與組織學分級、TNM分期、腫瘤大小、淋巴結轉移和PR有關[16]。有研究證實上皮鈣黏素高表達可提高浸潤性小葉乳腺癌患者的OS和無復發生存[17]。關于上皮鈣黏素在其他類型腫瘤中的表達研究很多,如有meta分析顯示上皮鈣黏素低表達與結直腸癌較差的臨床病理特征相關[18],Dumitru等[19]認為上皮鈣黏素表達缺失與頭頸部鱗狀細胞癌不良預后相關,Wang等[20]研究表明上皮鈣黏素低表達與胃腺癌不良預后相關,Burandt等[21]研究結果顯示上皮鈣黏素低表達或者缺失會導致這些上皮癌性細胞惡性分化和轉移。本研究結果顯示TNM分期是影響年輕女性乳腺癌患者無病生存率的獨立預后因素,淋巴結轉移、腫瘤大小、TNM分期與無病生存率相關,分析原因,本研究中年輕女性乳腺癌患者激素受體陽性患者比率為67.6%,HER-2陽性患者比例為32.4%,近年來激素受體陽性內分泌治療和HER-2靶向治療的不斷進步和提高,使該部分患者治療持續獲益,治療效果良好,從而出現預后差異。

4 結論

上皮鈣黏素低表達年輕乳腺癌女性的預后更差,上皮鈣黏素可能成為年輕女性乳腺癌患者的診斷、治療及評估預后的靶點。