調強放療聯合免疫治療對食管鱗狀細胞癌患者的效果

楊延靈,張宛莉,陳亞楠,申靜

[安陽市腫瘤醫院(河南科技大學第四附屬醫院) 放療五科,河南 安陽 455000]

食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)發病率占所有惡性腫瘤的2%,大部分患者確診時已處于中晚期,已失去最佳手術時機[1]。針對中晚期惡性腫瘤患者治療方案主要為綜合治療,大部分患者可從中獲益。樹突狀細胞-細胞因子誘導的殺傷細胞(dendritic cells-cytokine-induced killercells,DC-CIK)可殺滅腫瘤細胞[2]。調強放療是一種影像引導調強適形放療,可促使靶區照射充分,控制病灶轉移,還可避免病灶周圍正常組織受損[3-4]。目前調強放療、免疫治療在中晚期ESCC患者中的應用價值尚未明確。本研究主要分析調強放療聯合DC-CIK在ESCC中的應用效果,并分析其對腫瘤標志物、免疫功能、生活質量的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年4月至2022年6月安陽市腫瘤醫院收治的205例ESCC患者為研究對象,依據其治療意愿分為單一組(98例)和聯合組(107例)。單一組:男62例、女36例,年齡56～73(64.25±2.63)歲,體重指數18～26(21.85±1.28)kg·m-2,卡氏功能狀態評分[5]63～82(72.32±2.93)分,病灶部位上段18例、中段49例、下段31例,臨床分期Ⅲ期47例、Ⅳ期51例。聯合組:男68例、女39例,年齡54～74(63.85±3.02)歲,體重指數15～29(22.03±2.04)kg·m-2,KPS評分62～81(71.63±3.02)分,病灶部位上段20例、中段53例、下段34例,臨床分期Ⅲ期52例、Ⅳ期55例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已獲得醫院醫學倫理委員會審核批準,患者對本研究內容知情,自愿簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準:符合ESCC診斷標準[6];食管無穿孔現象;近期未接受化療;原發性食管癌;預計生存期>6個月;不符合手術指征;認知、溝通、精神正常;依從性良好。排除標準:造血功能障礙;全身急慢性感染;存在活動性出血征象;合并遠處轉移;對本研究治療方案存在禁忌證;合并免疫系統疾病;合并多系統纖維化病變。

1.3 治療方法

(1)兩組均接受常規化療治療。采用紫杉醇(辰欣藥業股份有限公司,國藥準字H20057404)聯合順鉑(山東鳳凰制藥股份有限公司,國藥準字H20056422)方案。第1天靜脈滴注紫杉醇135 mg·m-2;第1～3天靜脈滴注順鉑30 mg·m-2,以21 d為1個治療周期,連續治療2個周期。(2)單一組接受調強放療,操作方法:取仰臥位行頸胸腹部增強CT掃描(層厚3 mm),選取食管病變及縱隔淋巴結(病灶長度>10 mm且直徑>10 mm)作為大體腫瘤靶區;計劃靶區范圍食管病變上下外放2～3 cm,縱膈淋巴結上下外放10 cm、左右外放5～8 cm及相應縱膈淋巴結引流區,95%腫瘤計劃靶區腫瘤吸收劑量設置為56～66 Gy,95% PTV腫瘤吸收劑量設置為50～54 Gy,照射線為6 MVX,每日1次,連續治療5 d后休息2 d。(3)聯合組接受調強放療聯合DC-CIK治療[7],采集外周血單核細胞進行DC-CIK培養,培養14 d后分2次回輸給患者,每2周1次,單次回輸DC-CIK數>1×109個。兩組以21 d為1個治療周期,連續治療2個治療周期。

1.4 觀察指標

(1)臨床療效[8]:依據實體腫瘤療效評價標準,完全緩釋為腫瘤病灶消失且持續時間>4周;部分緩釋為所有可測量腫瘤病灶長徑總和縮小≥30%且持續時間>4周;疾病進展為所有可測量腫瘤病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶;疾病穩定為不符合上述標準。客觀緩釋率為完全緩解率和部分緩解率的和。(2)腫瘤標志物水平:分別于治療前后采集患者晨起空腹肘靜脈血12 mL,血液樣本分為4份(每份3 mL),離心后取血清置于-20 ℃保存待測。采用化學發光法檢測癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、細胞角質蛋白19片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)、鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)水平,南京森貝伽生物公司提供檢測試劑盒。(3)免疫功能:采用免疫熒光法檢測CD3+、CD4+、NK細胞(北京同生時代公司)。(4)血管生長因子:采用ELISA法檢測血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)水平,上海酶聯生物提供檢測試劑盒。(5)微小RNA-137(microRNA-137,miR-137)、微小RNA-155(microRNA-155,miR-155)表達量:采用實時熒光定量聚合酶鏈反應(qRT-PCR)檢測。以U6位內參基因,采用2-ΔΔCt法計算miR-137、miR-155相對表達量。(6)生活質量評分(the research and treatment of cancer quality of life questionnairein esophageal cancer,EORTC QLQ-OES18):EORTC QLQ-OES18總分為72分,分值越高表明生活質量越差[9]。(7)不良反應:統計治療期間不良反應發生情況,包括肝、腎功能異常、心肺損傷、胃腸道反應、白細胞減少、血紅蛋白減少。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

單一組完全緩釋2例、部分緩釋23例、疾病進展30例、疾病穩定43例;聯合組完全緩釋5例、部分緩釋48例、疾病進展42例、疾病穩定12例。聯合組客觀緩釋率[49.53%(53/107)]高于單一組[25.51%(25/98)](χ2=12.523,P<0.001)。

2.2 腫瘤標志物

治療前兩組腫瘤標志物水平差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組血清CEA、CYFRA21-1、SCCA水平降低,且聯合組低于單一組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腫瘤標志物比較

2.3 免疫功能

治療前兩組免疫功能差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組CD3+、CD4+、NK細胞水平高于治療前,且聯合組高于單一組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組免疫功能比較

2.4 血管生長因子

治療前兩組血管生長因子差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組血清VEGF、EGFR、TGF-β1水平低于治療前,且聯合組低于單一組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血管生長因子比較

2.5 miR-137、miR-155表達量及EORTC QLQ-OES18評分

治療前兩組miR-137、miR-155表達量及EORTC QLQ-OES18評分差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組miR-137、miR-155表達量及EORTC QLQ-OES18評分降低,且聯合組低于單一組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組miR-137、miR-155表達量及EORTC QLQ-OES18評分比較

2.6 不良反應

聯合組不良反應發生率與單一組差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應比較[n(%)]

3 討論

ESCC發生發展與炎癥反應、亞硝胺長期刺激、遺傳因素有關,常規放療時腫瘤病灶靶區照射劑量不足,影響整體治療效果[10]。DC可激活免疫活性細胞。CIK可精準識別、殺傷腫瘤細胞,提升機體免疫功能,DC-CIK治療可減輕機體炎癥反應,抑制腫瘤細胞侵襲、轉移,增強機體抗腫瘤能力[11]。調強放療是一種新型放療技術,可依據腫瘤病灶形狀設置高劑量照射區域,保證腫瘤病灶獲得充足照射劑量,殺滅微小病灶、轉移灶,并可提高患者放療耐受性[12-13]。

本研究結果顯示,聯合組客觀緩釋率高于單一組,提示聯合治療可提高整體治療效果。血清腫瘤標志物可縱向評價腫瘤個體病情變化,CEA、CYFRA21-1、SCCA是ESCC常見腫瘤標志物,可作為判斷ESCC轉移的重要指標[14]。本研究結果顯示,治療后聯合組血清CEA、CYFRA21-1、SCCA水平低于單一組。其原因可能為調強放療聯合DC-CIK治療ESCC可發揮協同作用,并可能減輕機體炎癥反應,調節腫瘤標志物水平,誘導腫瘤細胞凋亡。

VEGF、EGFR、TGF-β1屬于腫瘤血管生長因子,可改變腫瘤微環境,誘導內皮細胞增殖、遷移,促進ESCC細胞增殖、黏附、轉移[15]。本研究結果顯示,治療后聯合組血清VEGF、EGFR、TGF-β1水平低于單一組,提示聯合治療可調節腫瘤血管生長因子水平。由此可見聯合治療具有抗腫瘤血管生成作用,并可通過調節腫瘤組織中血管系統,抑制腫瘤生長。CD3+、CD4+、NK細胞可反映機體免疫功能,CD3+、CD4+可增強效應細胞抗腫瘤效果,其水平升高表明免疫功能增強,NK細胞可反映機體殺傷腫瘤效果,其水平升高表明殺傷力更強[16]。本研究結果顯示,治療后聯合組CD3+、CD4+、NK細胞高于單一組,提示聯合治療可改善機體免疫力。其原因為DC-CIK對腫瘤細胞有直接殺傷作用,未破壞機體免疫系統,可增強機體免疫功能,調強放療可殺傷腫瘤細胞,促進T細胞增殖活化,激活機體免疫系統。miRNA在ESCC發生發展過程中發揮基因調控作用,miR-137、miR-155表達水平升高可引起機體炎癥反應,促進腫瘤生長、遷移及侵襲[17]。本研究結果顯示,治療后聯合組miR-137、miR-155表達量低于單一組,提示聯合治療可能通過抑制miR-137、miR-155表達而抑制ESCC進展。同時本研究發現治療后聯合組EORTC QLQ-OES18評分低于單一組,其不良反應發生率與單一組比較無明顯差異,提示聯合治療可改善ESCC患者生活質量,且未增加不良反應。

4 結論

調強放療聯合DC-CIK治療ESCC效果確切,可降低血清腫瘤標志物水平,改善免疫功能、生活質量,抑制腫瘤血管生成,且具有一定安全性,其作用機制可能與抑制miR-137、miR-155表達有關。