局部晚期鼻咽癌放化療患者趨化因子表達與復發轉移的關系

姜曼

(信陽市人民醫院 腫瘤內一科,河南 信陽 464100)

鼻咽癌是發生于鼻咽部黏膜上皮的常見惡性腫瘤[1]。在早期階段,鼻咽癌沒有明顯癥狀,當患者發現出現癥狀時多數已發展到晚期,錯過最佳治療機會,臨床治療難度增加[2]。鼻咽癌對放療非常敏感,但局部晚期鼻咽癌患者已有組織外侵或轉移,單純接受放療效果并不明顯,臨床考慮采用同期放化療治療,同期放化療結合可以最大程度控制患者的病情[3]。而隨著同期放化療、靶向治療在臨床治療中的應用,鼻咽癌的整體療效尤其在局部控制方面得到提高,5 a總生存率高達80%,但仍有部分患者治療后會面臨復發轉移的風險,影響患者的預后[4]。因此,積極尋找與局部晚期鼻咽癌患者治療后發生復發轉移風險有關的因素或指標,對提高患者預后和生活質量具有重要意義。阮鵬等[5]研究中指出,一些趨化因子及其受體與腫瘤的侵襲和轉移有著密切的關系。腫瘤細胞可以分泌趨化因子,通過趨化因子受體與間質細胞共同作用完成侵襲過程,轉移至淋巴系統。基于此,本研究旨在探究趨化因子對局部晚期鼻咽癌同期化療患者復發轉移的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

前瞻性納入2018年10月至2020年10月信陽市人民醫院收治的局部晚期鼻咽癌患者作為研究對象。(1)納入標準:①鼻咽癌符合第9版《耳鼻咽喉頭頸外科學》[6]中相關標準,且均經影像學及病理學檢查確診,病理類型為鱗狀細胞癌;②初發癌癥患者且具有完整的病歷資料;③參照第2版《實用腫瘤內科治療》[7]中關于鼻咽癌的臨床分期標準,納入局部晚期患者,臨床分期為Ⅲ期和ⅣA期;④已發生周圍組織局部的外侵;⑤頸部發生淋巴結轉移但是未有遠處轉移;⑥治療方案愿意接受同期放化療;⑦預計生存期≥3個月。(2)排除標準:①有放化療禁忌證;②合并有其他惡性腫瘤;③自身存在免疫系統性疾病;④凝血功能異常;⑤妊娠期和哺乳期女性;⑥認知功能異常或不能配合研究。(3)脫落標準:①治療過程中申請轉院治療或者在外院接受放化療;②出院后失訪;③因個人原因退出研究;④治療過程中出現非治療原因或癌癥原因病死。

根據上述入選標準,本研究最終納入95例局部晚期鼻咽癌患者進行研究。其中,男68例,女27例;年齡35～55歲,平均(46.95±3.59)歲;腫瘤分期Ⅲ期51例,ⅣA期44例。

1.2 研究方法

1.2.1治療方案

所有患者入院后均接受放療與化療同期進行治療。化療方案如下:于第1、22、43天靜脈滴注順鉑(每次100 mg·m-2),或者每周1次靜脈滴注順鉑(每次400 mg·m-2)。同時給予根治性放療,方案如下:原發灶以及受侵犯淋巴結≥70 Gy(2.0 Gy·d-1)和雙側頸部放療劑量≥50 Gy(2.0 Gy·d-1)。放化療結束后半個月再次接受化療,給予順鉑每次80 mg·m-2靜脈滴注,第1天聯合氟尿嘧啶1 000 mg·m-2連續靜脈輸注用4 d,每4周為1個周期,共3個周期。

1.2.2鼻咽癌患者基線資收集

設計基線資料收集表,填寫患者的臨床資料,內容包括:性別(男/女)、年齡、腫瘤分期(Ⅲ/ⅣA期)、既往吸煙史(有/無)、既往飲酒史(有/無)、居住地區(城市/農村)、病因(個體/環境因素)。

1.2.3趨化因子檢測

采集所有鼻咽癌患者的鼻咽部組織標本,用40 g·L-1的多聚甲醛進行固定,使用石蠟包埋后進行連續切片處理,采用S-P免疫組化二步法,DAB顯色、脫水、透明和封片,然后借助顯微鏡觀察趨化因子受體4(CXC chemokine receptor-4,CXCR4)和趨化因子受體7(CC chemokine receptor-7,CCR7)的表達。評分規則參照免疫組化染色陽性腫瘤細胞比例和染色強度,在染色陽性腫瘤細胞比例中:0分代表無陽性細胞,1分代表<10%,2分代表10%～50%,3分代表≥50%。在染色強度中,0分代表無著色,1分代表輕度著色,2分代表中度著色,3分代表重度著色。計算兩者總分,<3分表示為低表達,≥3分為高表達。

表1 發生組與未發生組的資料比較

1.2.4治療后復發轉移情況的判定標準

通過電話、隨訪、門診復查等方式了解患者同期放化療后的預后情況,以治療后1 a內出現復發和轉移情況作為預后評估的標準;將治療后1 a內出現復發和轉移情況的患者歸入發生組,治療后1 a內未出現復發和轉移情況的患者歸入未發生組。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 鼻咽癌治療后復發和轉移情況

本研究收治的95例鼻咽癌患者,治療后發生復發和轉移共有30例(31.58%),納入發生組;治療后未發生復發和轉移共有65例(68.42%),納入未發生組。

2.2 發生組與未發生組資料

發生組與未發生組在腫瘤分期、CXCR4、CCR7對比,差異有統計學意義(P<0.05);兩組患者在其他方面比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 局部晚期鼻咽癌患者治療后復發轉移情況的因素分析

將局部晚期鼻咽癌患者治療后復發轉移情況作為因變量,發生復發轉移情況=“1”,未發生復發和轉移=“0”,同時將表1中基線資料比較差異有統計學意義的因素(腫瘤分期、CXCR4、CCR7)看作自變量(自變量賦值說明見表2),并代入到logistic回歸分析,結果顯示,腫瘤分期高、CXCR4高表達、CCR7高表達與局部晚期鼻咽癌患者治療后發生復發和轉移有關(OR>1,P<0.05)。見表3。

表2 自變量賦值說明

表3 局部晚期鼻咽癌患者治療后復發轉移情況的logistic回歸分析

3 討論

同步放化療是治療局部晚期鼻咽癌的常用方案,但仍有部分患者會出現治療失敗,其中局部復發、遠處轉移是常見的失敗模式。本研究經過隨訪也發現,95例局部晚期鼻咽癌患者在同期放化療后仍有30例患者出現治療后復發轉移現象,占比約31.58%,證實了局部晚期鼻咽癌患者在同期放化療后會存在復發轉移的風險,且風險較高。因此,及早明確與患者同期放化療后復發轉移的有關因素或指標,對改善患者預后尤為重要。

吳事海等[8]在研究影響鼻咽癌患者預后的因素中發現,腫瘤分期是鼻咽癌患者高危的復發和轉移因素,腫瘤分期越高,復發和轉移出現的幾率越大。而本研究也發現發生組中ⅣA期患者占比高于未發生組。分析原因,局部晚期的鼻咽癌患者通常為Ⅲ期和ⅣA期患者,其中ⅣA期患者腫瘤侵及的組織更多或者淋巴結轉移的情況比Ⅲ期患者更加嚴重,即使是同樣接受同期放化療,ⅣA期患者的治療難度較高,腫瘤細胞或淋巴結轉移的清除率較低,進而導致治療后復發或轉移的風險仍較高。而趨化因子是一類由細胞分泌的小細胞因子或信號蛋白,可通過和細胞增殖信號通路相互作用,促進細胞增殖;同時腫瘤相關血管的趨化因子受體和趨化因子相互作用可促進血管形成,促進腫瘤生長、浸潤。由此可見,趨化因子和癌癥患者臨床分期有關,推測其可能參與疾病復發轉移。

人體在防御和清除入侵病原體等異物時,有一種可以使免疫細胞定向趨化的功能,而能引起這種功能的物質稱之為趨化劑或趨化因子。趨化因子是一類由細胞分泌的小細胞因子或信號蛋白,主要作用是誘導細胞定向遷移,被趨化因子吸引的細胞會沿著趨化因子濃度增加的信號向趨化因子源處進行遷徙。有些趨化因子在免疫監視過程中控制免疫細胞趨化,如誘導淋巴細胞到淋巴結,這些淋巴結中的趨化因子通過與這些組織中的抗原提呈細胞相互作用而監視病原體的入侵。很多研究都發現,趨化因子及其受體與很多腫瘤細胞的惡性表現有著密切的聯系[9-10]。因此在本研究中還重點關注了趨化因子CXCR4、CCR7的表達,結果顯示,發生組CXCR4、CCR7高表達顯著高于未發生組。CXCR4是趨化因子基質細胞衍生因子-1的特異受體,參與腫瘤的遷移。CXCR4在機體內具有促進淋巴結系統和造血系統成熟的功能和作用,而腫瘤細胞需要有新生血管提供養分以完成轉移,所以鼻咽癌細胞在轉移時需要CXCR4促進腫瘤新生血管的形成,為轉移提供養分,CXCR4高表達可為復發轉移提供基礎,增加其發生風險。CCR7是CC類趨化因子受體的一種,與惡性淋巴結的特異性轉移密切相關,可與鼻咽癌周圍組織的趨化因子21結合,導致患者體內發生局部的鈣離子內流,進而使細胞形態發生改變,促使鼻咽癌細胞的侵襲能力增強,從而發生轉移和局部浸潤[11]。

4 結論

局部晚期鼻咽癌患者同期放化療后發生復發或轉移情況與腫瘤分期、CXCR4、CCR7有關,分期越高、CXCR4與CCR7高表達,患者治療后發生復發或轉移情況的風險越高。臨床可考慮通過抑制在患者體內CXCR4與CCR7表達,降低患者出現復發和轉移的幾率。