補腎活血方在血栓前狀態致復發性流產患者中的應用效果

于喜樂,衛愛武,崔天薇,肖惠冬子,宋紅艷

(1.河南中醫藥大學第一附屬醫院 生殖醫學科,河南 鄭州 450000;2.河南中醫藥大學第一臨床學院,河南 鄭州 450000)

血栓前狀態致復發性流產是指由于凝血功能異常引起的患者連續發生3次及以上自然流產,是婦科常見疑難病癥,患者發生血栓前狀態致復發性流產后再次妊娠流產發生率超過50%[1]。目前認為血栓前狀態致復發性流產的主要原因之一在于患者機體凝血功能異常,阿司匹林和低分子肝素均可改善患者血液高凝狀態,兩種藥物聯合在改善血栓前狀態致復發性流產患者臨床癥狀方面具有一定療效,但對于再次妊娠成功的血栓前狀態致復發性流產患者,在改善妊娠結局方面的應用效果不佳,需聯合其他療法進行治療[2]。中醫認為血栓前狀態致復發性流產屬于“滑胎”范疇,患者流產數次致使氣血傷耗、沖任虛衰、腎氣受損,血溢脈外致使血行失暢、瘀滯日重而胎元不固,為本虛標實之證,以腎虛為主,血瘀為標,因此臨床治療當以益氣活血、補腎化瘀為主[3-4]。補腎活血方具有補腎養腎、活血化瘀的功效,可對癥治療血栓前狀態致復發性流產患者[5],但目前臨床關于補腎活血方對血栓前狀態致復發性流產患者的治療效果尚未完全明確。基于此,本研究采用補腎活血方聯合阿司匹林及低分子肝素鈣治療血栓前狀態致復發性流產,研究其療效及對患者凝血因子、血小板功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2019年1月至2021年6月河南中醫藥大學第一附屬醫院生殖醫學科收治的104例血栓前狀態致復發性流產患者根據隨機數字表法分為西藥治療組和聯合中藥方劑組,各52例。西藥治療組自然流產3～5次,平均(4.30±0.35)次;年齡25～33歲,平均(29.15±2.17)歲;流產孕周8～26周,平均(17.93±3.11)周;孕前體重指數(body mass index,BMI)17～25 kg·m-2,平均(21.28±0.71)kg·m-2。聯合中藥方劑組自然流產次數3～5次,平均(4.21±0.44)次;年齡25～34歲,平均(28.93±2.20)歲;流產孕周8～27周,平均(17.85±3.41)周;孕前BMI 17～25 kg·m-2,(21.52±0.80)kg·m-2。兩組自然流產次數、年齡、平均流產孕周、BMI等一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經河南中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 選取標準

(1)納入標準:血栓前狀態致復發性流產診斷符合《婦產科學》[6]中的相關標準,中醫診斷符合《中醫病證診斷療效標準》[7]中腎虛血瘀證相關標準 [主癥為少腹疼痛,屢孕屢墮,甚者應期而墮,目前妊娠狀態,腰膝酸軟(冷);次癥為陰道流血,出血色暗或夾血塊,面色晦暗,頭暈耳鳴,夜尿頻多,舌質淡或紫暗或有瘀斑,脈細滑、沉澀。符合主癥1項、次癥1項結合舌脈即可診斷];流產次數3次及以上;由血栓前狀態引起血栓前狀態致復發性流產;滿足以下標準中的任1項,D-二聚體水平≥0.55 mg·L-1、二磷酸腺苷誘導的血小板聚集率≥90%、膠原誘導的血小板聚集率≥90%、子宮動脈阻力指數≥0.8、子宮動脈搏動指數≥2.5;正常月經周期內孕酮水平0.99～4.83 nmol·L-1、黃體期孕酮水平7.49～70.82 nmol·L-1、妊娠期孕酮水平64～1 280 nmol·L-1;月經周期規律;伴侶生殖能力正常;子宮滿足妊娠條件,且經治療后妊娠成功;對本研究內容知情同意。(2)排除標準:合并內分泌系統疾病、生殖器官畸形;免疫功能異常、黃體功能不全等所致血栓前狀態致復發性流產,比如抗心磷脂抗體、狼瘡抗體陽性;有生殖系統手術史;染色體異常;對本研究所用藥物過敏等。(3)脫落與剔除標準:隨訪丟失或隨訪期間因其他原因導致流產、引產;治療期間退出本研究。

1.3 治療方法

西藥治療組接受阿司匹林腸溶片(邯鄲滏榮制藥有限公司,國藥準字H13023363)及低分子肝素鈣注射液(天津紅日藥業股份有限公司,國藥準字H20000706)治療。阿司匹林腸溶片口服,每次25 mg,每日2次,低分子肝素鈣肚臍周圍行皮下注射,每次4 100 IU,每日1次。治療3個月,并隨訪至患者分娩或流產。

聯合中藥方劑組在西藥治療組的基礎上接受補腎活血方(菟絲子30 g,桑寄生20 g,續斷、枸杞子、阿膠各15 g,丹參10 g)治療,以水煎服,,每次1劑(200 mL),每日2次。治療3個月,并隨訪至患者分娩或流產。

1.4 觀察指標

(1)臨床療效。治療3個月后,根據《婦產科學》、《中醫病證診斷療效標準》中的相關標準對臨床療效進行評價。痊愈為患者臨床癥狀與體征基本消失,療效指數≥85%;顯效為患者臨床癥狀與體征顯著改善,65%≤療效指數<85%;有效為患者臨床癥狀與體征有所好轉;25%≤療效指數<65%;無效為患者臨床癥狀與體征無改善或加重,療效指數<25%。療效指數等于治療前后中醫證候積分差值的絕對值除以治療前中醫證候積分乘以100%,總有效率等于痊愈率、顯效率及有效率的和。(2)中醫證候積分。治療前及治療3個月后,根據《中醫病證診斷療效標準》中的相關標準對患者中醫證候進行評價,主癥包括腰膝酸軟(冷)、少腹疼痛,總分6分,次癥包括陰道流血、出血色暗或夾血塊、面色晦暗、頭暈耳鳴、夜尿頻多,總分3分,得分越高患者癥狀越嚴重。(3)血小板功能。治療前及治療3個月后,采用酶聯免疫吸附試驗檢測患者血清血小板α顆粒膜糖蛋白-140(platelet α granule membrane glycoprotein-140,GMP-140)水平,試劑盒由上海紀寧生物科技有限公司提供;采用凝血分析儀(美國Beckman Coulter公司,型號ACL7000)檢測患者外周血血小板聚集功能(platelet aggregation function,PAF)、血小板聚集率(platelet aggregation rate,PagT)。(4)凝血因子。治療前及治療3個月后,采用凝血分析儀檢測患者部分凝血活酶時間(partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原降解產物(fibrinogen degradation product,FDP)水平。(5)子宮血流參數及子宮內膜厚度。治療前及治療3個月后,采用西門子ACUSON Antares彩色多普勒超聲診斷儀檢測患者子宮動脈阻力指數(resistance index,RI)、搏動指數(pulsatility index,PI)、子宮動脈收縮末期峰值與舒張末期峰值比值(ratio of end-systolic peak to end-diastolic peak,S/D)、子宮內膜厚度。(6)妊娠結局。隨訪完成后,統計兩組早產死嬰、足月活產、流產、早產活嬰發生情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

治療3個月后,聯合中藥方劑組總有效率高于西藥治療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 中醫證候積分

治療3個月后,兩組腰膝酸軟(冷)、少腹疼痛、陰道流血、出血色暗或夾血塊、面色晦暗、頭暈耳鳴、夜尿頻多評分較治療前降低,聯合中藥方劑組低于西藥治療組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組中醫證候積分比較分)

2.3 血小板功能

治療3個月后與治療前比較,兩組血清GMP-140水平降低,聯合中藥方劑組低于西藥治療組(P<0.05);聯合中藥方劑組外周血PAF、PagT降低,且低于西藥治療組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血小板功能比較

2.4 凝血因子

治療3個月后與治療前比較,兩組APTT、TT、PT延長,聯合中藥方劑組長于西藥治療組(P<0.05);兩組血清FDP水平降低,聯合中藥方劑組低于西藥治療組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組凝血因子比較

2.5 子宮血流參數及子宮內膜厚度

治療3個月后與治療前比較,兩組子宮動脈RI、PI、S/D降低,聯合中藥方劑組低于西藥治療組(P<0.05);兩組子宮內膜厚度增厚,聯合中藥方劑組厚于西藥治療組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組子宮血流參數及子宮內膜厚度比較

2.6 妊娠結局

隨訪期間,聯合中藥方劑組活產率高于西藥治療組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組妊娠結局比較(n,%)

3 討論

血栓前狀態血栓前狀態致復發性流產主要是由于患者機體凝血功能異常引起子宮動脈供血不足所致,臨床治療主要以改善患者凝血功能為主[8-9]。阿司匹林和低分子肝素鈣均可抑制血小板聚集,改善患者機體凝血狀態,同時可調節滋養細胞活力,兩者聯合可有效改善患者臨床癥狀,維持妊娠狀態,但不能有效改善妊娠結局[10-11]。

中醫認為腎主生殖,胞脈系于腎,腎虛胞脈不固,以致“滑胎”,《傅青主女科》云:“夫婦人受妊,本于腎氣之旺也”,可見腎氣充盛是沖任調和、妊娠維持的重要前提,因此補腎是臨床常見的安胎之法。此外,妊娠期間通常不宜妄投活血之劑,然養胎靠血,因此對于夾雜瘀證血栓前狀態致復發性流產患者需要同時施以活血養血之法,調暢胞宮氣血,以滋養胎元[12-13]。補腎活血方中,菟絲子具有補腎固精養肝明目、止瀉、安胎的功效;桑寄生具有補肝腎、強筋骨、安胎的功效;續斷補益肝腎,通利血脈;枸杞子具有滋補肝腎、益精明目的功效;阿膠具有補血滋陰、潤肺止血的功效;丹參具有活血調經、祛瘀安神的功效,全方在補腎益精、養血安胎的基礎上補以活血化瘀之藥物,共奏補腎、養血、活血、安胎的功效[14-15]。本研究中聯合中藥方劑組治療3個月后總有效率、中醫證候評分變化均優于西藥治療組,說明補腎活血方聯合阿司匹林及低分子肝素鈣治療血栓前狀態致復發性流產可有效改善患者中醫證候,促進患者病情轉歸。

凝血功能異常是血栓前狀態致復發性流產患者機體常見的病理機制,其可影響患者子宮血液灌注情況及子宮內膜血液滋養情況,而子宮內膜厚度是胚胎種植與維持妊娠的重要物質基礎[16]。此外,血小板功能異常也是導致血栓前狀態致復發性流產發生及患者再次妊娠后不良妊娠結局發生的重要因素[17-18]。本研究結果顯示,聯合中藥方劑組治療3個月后外血清血清GMP-140、FDP水平,外周血PAF、PagT水平及子宮動脈RI、PI、S/D低于西藥治療組,APTT、TT長于西藥治療組,PT短于西藥治療組,子宮內膜厚度厚于西藥治療組,同時聯合中藥方劑組隨訪期間活產率高于西藥治療組,說明補腎活血方聯合阿司匹林及低分子肝素鈣治療血栓前狀態致復發性流產可改善患者機體血小板功能、凝血功能、子宮血流灌注情況及子宮內膜厚度,進而改善其妊娠結局。現代藥理研究結果顯示,菟絲子具有增加下丘腦-垂體-卵巢促黃體功能,提高垂體對促黃體素釋放激素及卵巢對黃體生成素的反應性的作用,可有效調節患者性激素水平,有助于妊娠的維持;而丹參具有擴張血管、降低血液黏稠度、抑制血小板聚集、調節機體凝血功能等功效,可改善患者子宮血流灌注及子宮內膜血液滋養,促進子宮內膜增厚,進而改善患者妊娠結局[19-20]。

4 結論

補腎活血方聯合阿司匹林及低分子肝素鈣治療血栓前狀態致復發性流產可有效改善患者中醫證候,調節機體血小板功能及凝血功能,改善子宮血流情況及子宮內膜厚度及妊娠結局,療效較好,值得在臨床推廣。