GLP-1 科學發現敘事的缺憾

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斯維特拉娜 · 莫伊索夫看著其他科學家因她的貢獻而獲得認可，她的發現使胰高血糖素樣肽-1受體激動劑藥物成為現實

當斯維特拉娜 · 莫伊索夫（Svetlana Mojsov）聽到2021年春天加拿大蓋爾德納獎的消息，她相當震驚。這項久負盛名的生物醫學研究獎授予三位科學家，表彰他們在糖尿病和肥胖藥物研究中做出的貢獻，而這類藥物的市場目前正迅速擴張。任職于洛克菲勒大學的化學家莫伊索夫回憶起那一刻：“我真的非常傷心。”

蓋爾德納獎已經是四年內第三次為同一組科學家頒獎，他們是麻省總醫院的喬爾 · 哈博納（Joel Habener）、多倫多大學的丹尼爾 · 德魯克（Daniel Drucker）和哥本哈根大學的延斯 · 尤爾 · 霍斯特（Jens Juul Holst），表彰他們在20世紀七八十年代開始的有關胰高血糖素樣肽的研究工作。他們的研究鑒定出胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是腸道產生的激素，能夠引起胰島分泌胰島素。模仿GLP-1功能的藥物被稱作GLP-1受體激動劑，上市后大獲成功，收獲數十億美元的市場份額，改變了糖尿病和肥胖的治療方式。這類藥物首次安全而持續地實現了顯著的減重效果，甚至近期還有報告稱這類藥物能夠防止與肥胖相關的心臟病。成千上萬的患者正使用這類藥物，讓人們推測這一發現最終會獲得諾貝爾獎。

然而，這一鼓舞人心的科學發現敘事中卻缺少了一位重要人物：莫伊索夫。她20世紀80年代任職于麻省總醫院，發表了關于GLP-1的早期關鍵文章。她之后才爭取到關鍵專利的共同發明權，這項專利最開始并沒有她的名字。

盡管如此，莫伊索夫的職業生涯與另外三位男性卻有著天壤之別。她從未擁有自己的實驗室，或是獲得重大而持續的資助。她發表文章的數目遠不如他們多。嫁給一位明星免疫學家后，她為了生活平衡放棄一心追逐自己的研究目標；她經常幫助年輕同事精進他們的工作，而她自己則退出了科學圈的聚光燈。但這些選擇是有代價的。

“三位男士和斯維特拉娜間存在一條鮮明的分界線，盡管他們早年間的發現有很多重疊。”曾經參與開發糖尿病藥物的印第安納大學伯明頓分校肽化學家理查德 · 迪馬奇（Richard DiMarchi）說道，“盡管她隨后的成就相對較少……這與獲得的榮譽又有什么關系呢？”

朋友總是形容莫伊索夫“不會自吹自擂”，在許多支持者的鼓勵下，她開始為自己的成果正名。她的一位化學家朋友向《紐約時報》（TheNewYorkTimes）提交了申請，要求改正之前刊發的一篇有關GLP-1的長文，其中沒有提到莫伊索夫。她聯系到《自然》（Nature）雜志，抗議今年1月刊登的一篇文章忽略了自己，她表示雜志將會發表一個更正。《細胞》（Cell）雜志也對2021年一篇有關GLP-1的文章進行了更正，該文原先將莫伊索夫邊緣化。

莫伊索夫的故事指向科學界的棘手問題：科學家的名望該如何分配，而獎項又該如何決定。莫伊索夫幾乎被排除在敘事外，肥胖和糖尿病研究領域中有一些聲音對此表達了不安，其中也包括因GLP-1而獲得名譽者。但少有人呼吁恢復她在該領域中的名望。

“我認為自由表達意見是正直誠實的問題，”莫伊索夫說道，她現在已經步入七旬，“我仍然不明白我為何被排除在外。”

莫伊索夫1972年從貝爾格萊德（時屬南斯拉夫）來到洛克菲勒大學參加研究生項目，她在南斯拉夫獲得了化學學士學位。她回憶起自己在洛克菲勒住的單人宿舍相當豪華：“你能在房間里看到花園，綠油油的，很漂亮。”

莫伊索夫被布魯斯 · 梅里菲爾德（Bruce Merrifield）的實驗室吸引，這位著名化學家之后因開發合成肽（蛋白質中的一小段）的高效方法而獲得諾貝爾獎。莫伊索夫在梅里菲爾德的實驗室中專注于胰高血糖素的研究，這是一種胰腺釋放的激素，能夠抑制胰島素。胰島素能夠降低血糖，而胰高血糖素則升高血糖，當時的科學家認為抑制胰高血糖素能夠治療2型糖尿病。而驗證這一假說需要穩定生產胰高血糖素的方法，很多科學家苦苦嘗試梅里菲爾德開創的方法合成胰高血糖素，但都失敗了。“人們都說這是不可能的，”化學家喬治 · 巴拉尼（George Barany）說道，“但斯維特拉娜成功了。”巴拉尼當時也在梅里菲爾德的實驗室，現任職于明尼蘇達大學。

巴拉尼和莫伊索夫當時在一個辦公室，兩人建立了持續50年的友誼。“她總是非常善良，非常謙遜而又充滿好奇。”巴拉尼說道，他在莫伊索夫寫論文時幫助她提升英語語言能力，兩人成為科學上的知己。兩位都熱愛歌劇和芭蕾，偶爾會在演出現場偶遇。

莫伊索夫在就讀學校中遇到了未來的丈夫，免疫學家米歇爾 · 努森茨威格（Michel Nussenzweig），他那時在紐約大學醫學院，并在洛克菲勒大學攻讀博士學位。莫伊索夫回憶道，他會為她沏茶來減輕寫作論文的壓力。當他繼續科研訓練時，莫伊索夫掌握了胰高血糖素的合成技術，并繼續在梅里菲爾德實驗室任博士后，精進自己的實驗技巧。

20世紀80年代初，努森茨威格加入麻省總醫院任住院醫師。莫伊索夫則加入麻省總醫院的內分泌部門任講師。她同時擔任一個新部門的負責人，為內分泌部門的科學家合成肽。完成這些任務“說實話并不耗時”，莫伊索夫說，于是她能夠繼續自己的研究。她只有一個實驗臺，也只能雇得起一個技術員，但莫伊索夫知道她想要繼續研究的是當時仍然神秘的一種肽：GLP-1。

有關這一分子的細節最初來自當時冉冉升起的內分泌學界新星哈博納的實驗室。他的團隊當時在研究從波士頓港中捕獲的鮟鱇魚胰腺內的關鍵激素，其中就包括胰高血糖素。他們冰凍了魚體內負責生產激素的胰島細胞，尋找其中尚未被探索的DNA，最終克隆了胰高血糖素原的基因。1982年，莫伊索夫到麻省總醫院之前，他們報告稱這一魚體內的基因負責編碼一種大的前體蛋白，裂解后形成胰高血糖素。在胰高血糖素原蛋白質中還有一段與胰高血糖素相似的氨基酸序列，之后被稱為GLP-1。研究人員繼續在哺乳動物中對這一胰高血糖素原中的氨基酸序列進行研究，其中巨浪公司的格雷姆 · 貝爾（Graeme Bell）在倉鼠和人類中發現了第二種胰高血糖素樣肽：GLP-2。

GLP-1的氨基酸序列與胃抑制肽（GIP）也有相似之處，后者在當時是腸促胰素這一人為分類中的唯一成員。腸促胰素由腸道產生，刺激胰腺釋放胰島素——這種功能讓科學家認為這類激素具有研究甚至治療2型糖尿病的潛力。但GIP最終令科學家失望了，使用GIP治療糖尿病對患者的胰島素水平作用并不大。哈博納說：“GIP是一個徹底的失敗。”

他和莫伊索夫猜測GLP-1是否會有所不同。為了找到答案，第一步是要找到人體的哪個部位會產生肽的活性形式，活性形式是指從母體蛋白切割下來后具有生物活性的部分。莫伊索夫在她小小的辦公室中仔細檢查了組成哺乳動物GLP-1序列的37個氨基酸。基于其與胰高血糖素的相似性，以及活性形式的胰高血糖素產生的方式，她推測在GLP-1肽序列中的第7至37位點間的31個氨基酸片段可能是一種腸促胰素。在打印有胰高血糖素原氨基酸序列的一沓紙中，她記下了GLP-1可能的功能部分，她現在還收著這些資料。“接著，”她說道，“就是去證明它。”在數年后的一篇文章中，她解釋了其中的科學原理。

如果7~37位的片段是一種腸促胰素，那么它會出現在腸道中，莫伊索夫需要做的就是利用抗體捕獲它。肽段本身的數量可能是極少的，但抗體能夠明確標記出其存在。

制造抗體耗時費力。莫伊索夫首先大量制備GLP-1，將其儲存在玻璃瓶中。接著向兔子體內注射她實驗制造的不同肽段，等待兩個月的時間讓抗體在血液中增殖。之后需要從頸動脈中收集血液，這一經歷讓她知道自己并不喜歡與實驗動物打交道。“實驗后我只想回家洗澡”，她說，接著她分離出抗體，這又是一項辛勤的勞作。

莫伊索夫工作的兩層樓下，哈博納和他的團隊正探索GLP-1的生理機制。1984年，實驗室來了一位新的博士后研究員，這便是德魯克，他著手開始鑒定產生這種肽的細胞類型。德魯克是一位內分泌科醫師，之前從未在實驗室中進行工作，他很快發現自己在這個問題上能夠得到的幫助很少。“你必須要主動出擊，不然就會不知所措。”

莫伊索夫從來沒加入過哈博納的實驗室，但說哈博納知道自己的工作。1984年的夏天，德魯克在哈博納的建議下找她，希望進行合作。莫伊索夫說自己已經能夠制備GLP-1不同片段的抗體，并開發出一種鑒定其存在的方法。她和哈博納實驗室的一些成員合作，利用她的檢測方法在大鼠的各類組織中追蹤GLP-1不同片段的蹤跡。莫伊索夫說她基本上是自己在大鼠腸道中發現了GLP-1的7~37片段形式，這正是她所推測的活性形式。

1986年，莫伊索夫和哈博納共同發表了論文，詳細描述了如何在腸道發現7~37形式。這篇論文如今被廣泛認可為領域中的里程碑，而作者的順序中，第一位是莫伊索夫，而最后一位是哈博納，這一位置代表她是更重要的作者。

下一個問題就是腸道中7~37形式的GLP-1是否具有生物活性，具體來說，它能否刺激胰腺釋放胰島素。利用莫伊索夫合成的GLP-1，德魯克帶領實驗室發現，GLP-1確實能夠促進大鼠胰島細胞系分泌胰島素。為了證實這一結論在整個器官中的有效性，哈博納聯系了一位朋友，內分泌學家戈登 · 韋爾（Gordon Weir），他開發了一種儲存于有機玻璃容器中的大鼠胰島模型，容器中充了氧氣并保持在體溫情況下，研究人員能夠利用該模型以分鐘為單位測定胰島素水平。

當韋爾將莫伊索夫合成的GLP-1注射進大鼠胰腺中，胰島素生產量開始增加。“我們開始逐漸減少注射肽的量”，韋爾說，他很震驚幾乎微量的GLP-1都有效果。莫伊索夫測定了GLP-1的輸注量，以確認其與胰島素反應一致。“兩種激素幾乎并行，”她說，“實驗結果很完美。”

這一結果的論文發表于1987年的《臨床研究期刊》（TheJournalofClinicalInvestigation），作者只有三位科學家：莫伊索夫位列第一，韋爾是第二，哈博納則是最后一位。韋爾表示，“這大概是我參與的最重要的一篇論文”。

明星藥物的基石20世紀80年代，斯維特拉娜 · 莫伊索夫是一小群嘗試破譯激素胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）生理功能的科學家之一。在這之后，研究者和藥企以此為基礎開發了轟動一時的肥胖和糖尿病明星藥物。

對于哈博納，德魯克的工作和大鼠胰腺的研究相結合是“一個很好的雙重驗證”，證實了GLP-1正如長期以來的猜測是一種腸促胰素。

哈博納現在已經快90歲了，他回憶莫伊索夫是一位非常重要的合作者。“她從最初就參與其中，做出先驅性工作，”他說，“破解了GLP-1肽的真正活性形式。”莫伊索夫迅速而準確合成大批量肽的能力讓他們在激烈的競爭中“占據了上風”。在哥本哈根大學，霍斯特和同事們也在進行相似的研究，幾乎同時發表了有關GLP-1活性形式和胰島素分泌功能的文章。

麻省總醫院的團隊首次報告了GLP-1在人體中的應用。哈博納和一位年輕的麻省總醫院糖尿病專家大衛 · 南森（David Nathan）合作，將肽注射進健康人和糖尿病患者體內。GLP-1會在血糖升高時促進胰島素釋放，譬如在進食后。南森認為自己和莫伊索夫只是“配角”，哈博納才是“最先找到前進道路的人”，也是他破解了GLP-1的重要意義。

當南森的論文發表于19 9 2 年的《糖尿病護理》（DiabetesCare）雜志，莫伊索夫已經在紐約市安頓下來。她和努森茨威格在兩年前就離開了，因為洛克菲勒大學向努森茨威格拋出了橄欖枝。“是離開（麻省總醫院）的時候了。”莫伊索夫回憶道，她為人生新篇章感到興奮。

莫伊索夫在洛克菲勒大學加入了免疫學家、未來的諾貝爾獎獲得者拉爾夫 · 斯坦曼（Ralph Steinman）實驗室。最開始她擔任助理教授。莫伊索夫那時有了一個蹣跚學步的幼兒和一個襁褓中的嬰兒，“這會花去很多時間，”她回憶道，“我要平衡好孩子和職業的新篇章。”

莫伊索夫轉向在魚中研究GLP-1的生理機制，得到了美國國家科學基金會資助，并與研究魚類糖代謝的科學家合作。她也幫助指導實驗室成員有關肽生物學的內容，發現與年輕的女科學家合作為自己帶來了莫大的滿足感。

“我當時是博士后，但她卻相當專注于我的工作。”利奧尼亞 · 博扎克（Leonia Bozzacco）回憶道，她現在是美國再生元公司的免疫學家和傳染病科學家。另一位有相似經歷的實驗室成員是山崎小百合，她現在就職于名古屋城市大學，莫伊索夫幫助她準備洛克菲勒大學的選拔演講，以及日本和新加坡的求職面試。

莫伊索夫最后在斯坦曼的實驗室中找到了科學研究的歸屬；她待了20多年，直到2011年斯坦曼去世。她說：“我總想著自己會換個地方，但卻沒有。”

同時，人體中GLP-1生理學的研究正不斷繼續，其他研究者不斷拓展領域前沿。20世紀90年代的研究由霍斯特和目前在波鴻魯爾大學的內分泌學家邁克爾 · 諾克（Michael Nauck）領銜，發現GLP-1不同于GIP，能夠幫助糖尿病患者控制血糖水平。另一些研究報告GLP-1會降低大鼠的食欲，為GLP-1用于治療肥胖埋下伏筆。制藥公司的科學家則花費大量精力克服了肽在人體內半衰期很短的困難，最終發現了能夠用作藥物的結構。

莫伊索夫為她麻省總醫院時期在GLP-1領域做出的工作極為自豪，她想知道專利申請是否已經被登記。她說，哈博納沒有答復這一詢問。（而哈博納則回憶不起這次溝通過程。）1996年，她向一位生物技術公司的員工提到這件事，而這位員工告訴她專利很早就被授予了。

莫伊索夫發現兩項1992年的專利，分別是GLP-1的“片段”和“衍生物”，能夠用以刺激胰島素分泌。第三項專利則在1997年被授予。三項專利都將哈博納作為唯一的發明人。“我相當震驚。”莫伊索夫說，最后她聘請了律師為自己爭取共同發明人的身份。

多數專利從業者都會認為發明人身份是“申請專利中的模糊領域之一”，邁克爾 · 戴維斯（Michael Davis）表示，他在克勞伯和杰克遜律師事務所時參與莫伊索夫的訴訟多年。

專利專家表示：法律要求的是為“所宣稱發明的構思”做出“不可忽視的”貢獻，而不僅僅是進行實驗。對哪些“貢獻”符合標準存在分歧，這常常會催生圍繞發明人身份的爭端。

莫伊索夫與麻省總醫院專利辦公室的爭端持續了數年，一直持續到制藥公司諾和諾德獲得這一專利的授權，并將該技術深深植入其GLP-1藥物開發的項目中。最終，麻省總醫院在2004年和2006年同意修改四項專利，將莫伊索夫作為共同發明人（第四項在2005年以哈博納作為唯一發明人被授予），美國專利及商標局接受了這一發明人身份的變更。第五項專利在2006年被授予兩位科學家。

莫伊索夫表示麻省總醫院同意給她三分之一的藥物專利收入，其余的部分則歸哈博納。2010年，美國的藥品監管者批準了第一個GLP-1激動劑藥物用于治療糖尿病，即諾和諾德的利拉魯肽，商品名是諾和力。但藥物專利收入僅僅持續了一年多，因為第一個專利過期了，莫伊索夫說。她沒有講到具體的數值，但表示“作為一位學者已經很理想了，不能要求更多”。霍斯特和德魯克則表示他們從未因GLP-1激動劑藥物而獲得經濟利益。

德魯克有時會想自己是不是應該爭取共同發明權。“專利中是我和斯維特拉娜的數據，”他說，“我常對自己說，‘德魯克，也許你犯了個錯誤’。”但由于感激哈博納對他職業生涯的幫助，他決定認為共同專利權“在物質上對自己并不重要”。

哈博納則表示自己也有遺憾。“關于誰被列為發明人，我當時沒有想那么多，”他說，“現在回想起來，把所有（對專利做出貢獻的）人都列進去會是更好的選擇。”他說自己在莫伊索夫第一次要求獲得發明權的時候便同意了，并對《科學》雜志表示自己并不知道后續發生的專利爭端。

莫伊索夫如今回憶道，專利爭端讓人筋疲力盡。有時她的研究都停滯了。在第一個藥物問世后，她告訴自己：“我要把這些都拋在身后。”

但GLP-1的傳奇仍在繼續。莫伊索夫如今繼續在洛克菲勒大學任職，現在是研究副教授；她沒有負責一個實驗室，但與許多科學家合作。她看著GLP-1激動劑領域的飛速發展。新的藥物被批準用于糖尿病，人們也開始關注其作為減重藥物的潛力。接著便是2017年，哈博納、德魯克和霍斯特共同獲得哈靈頓醫學創新獎，該獎項由美國臨床研究學會和哈靈頓發現研究所頒發，“以表彰他們發現腸促胰素及相關革命性的轉化應用”。2020年，三人被授予哈佛大學醫學院的沃倫 · 阿爾珀特獎，2021年則是蓋爾德納獎。

“獲獎是（科學界給予榮譽）的主要方式，”哈佛大學醫學院的糖尿病和肥胖研究員以及前院長杰弗里 · 弗萊爾（Jeffrey Flier）表示。弗萊爾是2020年阿爾珀特獎的委員會的小組成員，參與提名德魯克、哈博納和霍斯特。他回顧了文獻，由于對霍斯特不太熟悉，又花了一些時間與了解這位內分泌學家工作的人交流。弗萊爾記不起來莫伊索夫的名字是否出現在討論中。無論如何，他并沒有將莫伊索夫看作“發現者”，而是視為在麻省總醫院大規模GLP-1項目中，為哈博納團隊提供多方面肽生物學見解的人。

弗萊爾等人提到評獎委員會尤其關注機構和同行提名的科學家。由于莫伊索夫沒有在GLP-1研究中有顯赫的地位以及長期的話語權，便沒有優勢。德魯克也表示同意：“我認為斯維特拉娜在領域中的工作非常重要，不應該輕視她的貢獻，”還補充說自己會引用她的文章，并把她列在介紹“建立故事的一群人”的幻燈片中。同時，“如果你在這個領域深耕多年，就會更容易獲得榮譽。你的工作會更引人注目。”

對于迪馬奇而言，這種爭論可以理解，但對于一個特定的發現而言這不該是一個問題。他說，專利才是關鍵：這表明GLP-1的發明人只有兩位，那就是喬爾 · 哈博納和斯維特拉娜。

莫伊索夫作為一位非常內斂的人，直到最近才講出她在GLP-1傳奇中的重要地位，甚至她的老友巴拉尼和曾經受她指導的朋友博扎克也不知曉。她拒絕她的丈夫，這位很有話語權的科學家為她發聲。“我們有不同的職業、不同的身份，”她說，“我總是認為讓他在自己的專業領域之外發聲是完全不合適的。”

巴拉尼和他的兄弟——康奈爾大學維爾醫學院的化學家弗朗西斯 · 巴拉尼（Francis Barany）如今與洛克菲勒大學的一些同事為莫伊索夫發聲。喬治 · 巴拉尼向《紐約時報》提交申請，要求改正之前報道中莫伊索夫的缺席。“這是科學界反復上演的故事，”弗朗西斯 · 巴拉尼說，“不是說有人獨占了這一榮譽，而是莫伊索夫的貢獻沒有被認可。”

獲得榮譽的三人——哈博納、德魯克和霍斯特——都認可莫伊索夫做出的重要貢獻。“我站在斯維特拉娜一邊，我為她不平，”哈博納說，“但愿能做些什么。”

這些說法卻讓莫伊索夫失去了一貫的冷靜：“他們當然會說我值得更多認可，但他們卻奪走了這些，并占為己有。”

博扎克回憶道，這些年來有關莫伊索夫和GLP-1激動劑藥物關聯的唯一線索是她桌上的一支黃色的筆，筆上印著諾和諾德糖尿病藥物的名字。這支筆讓博扎克知道“斯維特拉娜和這種藥物有關”，但并不知道背后的故事。她在某種程度上并不吃驚莫伊索夫對她作為關鍵角色完全沉默。“我能想到莫伊索夫會說‘沒關系的，讓我們往前看’，”她說，“她永遠都是務實的。”但博扎克也能理解為何莫伊索夫在斗爭：“每個人都得到了認可，那她呢？”

資料來源Science