咽喉反流性疾病發病機制與治療的研究進展

王太保,楊 丹,梁冰雨,王 琴 綜述 廖晨鐘,張 晨 審校

咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease, LPRD)是指胃腸內容物反流到食管上括約肌(upper esophageal sphincter, UES)以上部位引起一系列癥狀和體征的總稱。嚴重的LPRD是咽喉部惡性腫瘤的危險因素,并與慢性滲出性中耳炎、慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎、哮喘、特發性肺纖維化等疾病相關[1]。不同病理生理機制導致LPRD的臨床癥狀和治療效果可能存在區別。該文對LPRD現有發病機制及致病因素進行綜述,介紹現有治療方法的優缺點,為未來治療LPRD提供新方向。

1 發病機制

LPRD是一種多因素綜合征,發病因素可歸納為兩大類:① 反流理論:抗反流屏障結構破壞和黏膜保護屏障損傷。② 反射理論:食管酸刺激引起迷走神經反射致咽喉黏膜損傷。此外,LPRD發生還與幽門螺桿菌、患者自身的年齡、性別、體型、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等因素有關(圖1)。

圖1 LPRD主要的發病機制

1.1 反流理論胃腸內容物(包括鹽酸、胃蛋白酶、膽汁酸、膽汁鹽、胰酶及胃腸道細菌)反流損傷咽喉部黏膜導致抗反流屏障的結構和功能異常,從而導致LPRD的發生。

1.1.1反流發生的動力學機制 UES、食管下括約肌(lower esophageal sphincter, LES)、膈腳、膈食管韌帶、食管與胃底間的銳角(His角)和胃食管閥瓣是構成抗反流屏障的主要結構,其破壞是LPRD發生的解剖學基礎。食管-UES收縮反射是抗反流的保護機制,然而,食管酸刺激會造成該收縮反射敏感性降低及食管清除功能障礙[2],此時反流物更易于進入咽喉部并導致炎癥反應,進一步減弱抗反流能力[3],兩者形成惡性循環。LES功能障礙導致LPRD發生的機制有[4]:① 暫時性LES松弛學說:LES松弛頻率增加或每次松弛時反流頻率的增加會導致異常反流。② LES低壓學說:LES收縮導致壓力增加可防止反流發生,而當LES壓力降低和(或)胃內壓力增高時會發生反流。研究[4]認為LES低壓在LPRD發病過程中發揮中樞調節作用。③ 食管裂孔疝(hiatal hernia, HH)學說:HH導致患者LES水平的高壓帶壓力降低,降低了LES松弛發生的閾值,誘發暫時性LES松弛,也可造成食管蠕動、清除功能、反酸頻率及酸暴露時間異常,增加發病機會。

1.1.2反流物引起咽喉部黏膜損傷的機制 鹽酸和胃蛋白酶反流是導致LPRD的最主要因素,它們能夠直接引起咽喉部上皮細胞損傷、纖毛功能紊亂、炎癥反應及局部贅生物形成[5]。鹽酸損傷咽喉部黏膜的機制包括:① 碳酸酐酶Ⅲ可催化生成碳酸氫根離子以調節咽喉部pH值,并減少胃蛋白酶原的激活。反流物的浸潤能夠導致碳酸酐酶Ⅲ的表達降低,削弱其調節能力,導致咽喉部黏膜損傷。② 鹽酸反流降低鈣黏蛋白E表達,造成細胞間的黏附連接和極性破壞以及胃蛋白酶和胃酸擴散,損傷咽部細胞。胃蛋白酶作為另一個導致LPRD的重要因素,不存在于正常人的咽喉部,而LPRD患者的咽喉部卻能檢測到胃蛋白酶,這些胃蛋白酶是導致細胞損傷的關鍵。并且研究[5]表明胃蛋白酶存在時,喉部黏膜對鹽酸的抵抗力降低,此時鹽酸與胃蛋白酶表現出對黏膜的協同損傷效果。

近年來也有研究[5]顯示膽汁鹽和胰酶也能損傷咽喉黏膜。膽汁反流通過內皮細胞轉化途徑誘導產生轉化生長因子-β1,降低鈣黏蛋白E水平,導致咽喉部細胞間黏附連接和極性破壞,影響正常屏障功能。胰酶能調節蛋白酶激活受體-2和瞬時感受器電位離子通道引起LES功能異常、刺激炎癥因子的分泌、損害食管屏障,導致LPRD發病。

多種反流物質協同作用會導致更嚴重的LPRD癥狀[6],反流物的反復浸潤引起咽喉部及周圍組織的活性氧增加從而導致慢性炎癥;當胃酸與膽汁酸、胃蛋白酶同時反流時,反流物對聲門下組織表現出更強的協同損傷。

1.2 反射理論迷走神經功能異常可以導致胃蠕動、LES、UES等功能障礙,引起LPRD。反流物可刺激迷走神經反射引起氣管和支氣管的收縮,增加咳嗽敏感性和一過性食管括約肌松弛頻率。研究[7]表明LPRD病程越長,迷走神經功能越差,提示迷走神經功能障礙參與了疾病的發展,迷走神經功能的恢復在治療過程中起著重要作用。

2 LPRD的治療

治療LPRD可緩解其癥狀、提高生活質量和降低并發癥的發生。常用的治療方式、作用機制、適用范圍及存在的問題見表1。

表1 LPRD治療方式

2.1 一般治療改變飲食習慣和生活方式是治療的第一步,是輕中度患者低成本、高效益的治療手段。

2.1.1飲食療法 飲食療法主要以高蛋白、高纖維、低脂、堿性食物為主,可緩解多數輕中度LPRD患者的癥狀,療效可媲美質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI),可顯著改善患者的反流癥狀指數評分(reflux symptom index, RSI)和反流體征評分(reflux finding score, RFS)[8]。然而,目前缺乏飲食調整與LPRD治療關系的研究,因此需要更多的研究以確定二者關系。

2.1.2改變生活習慣 不良的生活習慣可導致LPRD發生。研究[9]表明肥胖者表現出更高的RSI可能是由于肥胖導致LES壓力降低造成胃食管交界處結構和功能破壞。有氧運動有助于減輕反流癥狀,然而劇烈運動會造成胃食管交界處損傷、胃腸血流量減少和胃食管蠕動功能改變,增加反流機會。睡眠不足、焦慮、抑郁等精神因素可通過改變飲食習慣從而加重LPRD癥狀,且二者可形成惡性循環[10]。因此,改變不良生活習慣能從一定程度上降低發病概率。

2.2 藥物治療

2.2.1PPI和鉀競爭性酸阻斷劑(P-cab) PPI是目前治療LPRD的首選藥物,PPI可通過抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶來減少胃酸的分泌,降低反流物酸性,抑制胃蛋白酶原激活,從而緩解咳嗽、聲嘶、異物感等癥狀[11]。高劑量PPI療法能大幅度降低酸暴露量和時間,因此治療指南推薦使用高劑量PPI療法。

目前對于PPI的治療方案尚存在爭議。一項PPI與安慰劑對照試驗的meta分析[12]指出PPI治療效果僅稍優于安慰劑,其原因可能是:① 研究對象中包括非酸性反流者; ② LPRD診斷和療效評估指標缺乏特異性和統一性,并且長期服用PPI有嚴重的副作用(表2),可導致繼發性胃泌素增高從而造成癥狀復發或惡化。

表2 長期服用PPI的副作用

由于PPI治療的副作用,近年來效果更好、副作用更小的抑酸劑P-cab得到了快速發展。其通過可逆性、競爭性抑制K+與H+/K+-ATP酶的結合,阻滯K+與H+交換,從而抑制胃酸分泌。較PPI有吸收更快,抑酸更強;半衰期更長,抑酸時間更長,服藥次數更少;穩定性更高,食物對其影響更小;安全性更高,副作用更少等優勢[13]。目前P-cab對胃十二指腸潰瘍、糜爛性食管炎等酸相關疾病的療效優于PPI[14]。但P-cab對LPRD的作用仍需進一步探究。

2.2.2H2受體拮抗劑 H2受體拮抗劑通過阻斷胃壁細胞上的組胺受體,抑制胃酸釋放,減少暫時性LES松弛次數并增加其張力,可有效緩解咽喉癥狀、促進咽喉破損黏膜修復。研究[15]表明H2受體拮抗劑雷尼替丁聯合PPI使用表現出良好的療效和治療安全性,但其抑酸效果較弱,作用時間較短,屬于治療的二線用藥。

2.2.3胃腸動力藥 食管蠕動異常可導致LPRD的發生和癥狀加重[3]。常見的促胃腸動力藥如莫沙必利可通過促進胃腸運動、增加LES張力和增強食管清除能力治療LPRD,與PPI聯合使用療效較好[16]。

2.2.4海藻酸鹽及其他胃黏膜保護劑 海藻酸鹽制劑主要由海藻酸鹽和活性成分碳酸鹽組成,其能夠通過以下機制發揮黏膜保護作用:當海藻酸鹽制劑與胃酸接觸時,海藻酸鹽制劑中的碳酸鹽成分能夠中和胃酸,將其分解為二氧化碳,其中的金屬陽離子可促進相鄰海藻酸鹽分子中的α-L-古洛糖醛酸殘基交聯,形成低密度泡沫凝膠狀抗反閥漂浮于胃酸表面,阻礙胃內容物反流[17]。其副作用極少,生物相容性好;起效快、維持時間較長;對胃蛋白酶和膽鹽反流為主的LPRD療效好,且對胃蛋白酶誘導的咽喉腫瘤的生長有抑制作用。研究[17]顯示單獨使用海藻酸鹽的療效并不次于PPI,可作為PPI的代替療法。除海藻酸鹽外,其他的胃黏膜保護劑,如鋁碳酸鎂也有良好的療效和較高的安全性,可有效改善咽喉部炎癥[18]。

2.2.5巴氯芬的治療 巴氯芬可通過抑制LES松弛減少反流次數和時間。在一項對32名接受PPI治療但仍有癥狀的受試者的研究[19]中發現,服用巴氯芬后,53%患者癥狀明顯緩解。但由于其半衰期短,需多次服藥,且為親脂性藥物,可透過血腦屏障致中樞神經系統功能異常,一旦出現神經系統癥狀應立即停藥。

2.2.6中藥治療 與西醫的對癥治療相比,中醫采用整體觀和局部觀相結合的方式,在治療中具有優勢。中醫治療主要包括情緒疏導、辨證治療和中醫外治法,同時也需結合飲食調整[20]。中西醫聯合治療療效顯著,能夠避免只使用西藥產生的依賴性,實現優勢互補[21],如PPI聯合貝母瓜蔞散[22]等中醫療法能有效緩解癥狀、縮短治療時間、降低不良反應發生率。

2.3 UES外加壓治療在環狀軟骨外使用加壓裝置可增加UES壓力并改善UES功能,減少反流的發生。研究[23]表明接受PPI治療后再接受此裝置治療4周,55%患者RSI明顯降低,且此療法副作用小,在3個月的隨訪中,只有4.57%因不適停止使用。另一項研究[24]顯示,有治療效果者往往具有較低的體質量指數、較高的唾液胃蛋白酶、較小的HH,且同時聯合PPI治療效果可能更佳。UES外加壓治療拓寬了LPRD治療策略,未來需要收集更多臨床數據進行研究從而更好地服務于臨床治療。

2.4 手術治療藥物無效或難治性LPRD可以考慮手術治療。腹腔鏡Nissen胃底折疊術(laparoscopic Nissen fundoplication, LNF)和腹腔鏡Toupet胃底折疊術(laparoscopic toupet fundoplication, LTF)是最常見的抗反流手術,一般以LNF作為首選,其原理是通過增加LES高壓帶壓力,減少反流的發生。研究[25]顯示,10%～30%藥物治療效果較差的患者手術治療成功率為48%～94%。一項研究[26]對176名符合手術治療的患者進行手術,其RSI從平均術前值19.2降低到7.8(2周)、6.1(8周)和10.9(1年),且術前RSI最高的對手術的效果最好。手術最有可能改善胃灼熱、聲嘶和吞咽困難等癥狀,研究[26]顯示經LNF術后聲嘶改善66%、消退42%;咳嗽改善74%、消退41%;喘息改善69%、消退42%。此外,手術能夠顯著減少術后反流次數和時間,多數患者術后能夠停止藥物治療,從而減輕由于長期服用藥物導致的不良反應。雖然手術治療效果較好,但癥狀完全緩解很少見[27],且會造成吞咽困難(29%)和腹脹(14%)等其他并發癥[28],因此,手術治療需謹慎。

2.5 其他療法除上述方法,治療方法還包括使用疼痛調節劑、語言練習、聲音練習、呼吸練習、膈腳的康復治療、聲道衛生管理等。

3 開發有效的胃蛋白酶抑制劑是治療LPRD的新方向

鑒于胃蛋白酶在LPRD中的關鍵作用,有學者[29]提出胃蛋白酶可能是潛在的治療靶點,胃蛋白抑制劑的作用機制包括:① 使胃蛋白酶失活并抑制其在酸性條件下的重新激活;② 通過受體拮抗劑阻止受體介導胃蛋白酶進入細胞內。然而市場上此類抑制劑的水溶性和藥代動力學特性較差,需要進一步研究胃蛋白酶在LPRD中的作用,開發有效的抑制劑以及解決現有藥物的不足[29]。

4 總結與展望

LPRD發病機制的研究對于其治療有重要意義,不同的發病機制采用相對應的治療方案,可能獲得最佳治療效果。LPRD的發病機制主要包括反流理論(反流物刺激)和反射理論(迷走神經反射),并且幽門螺桿菌感染、肥胖、年齡、性別等其他因素亦可導致其發生,未來有待進一步深入探索發病機制之間的聯系。此外,醫療工作者在開發新型臨床療法時也應當注意對傳統療法的研究和發展,探索出更科學合理的療法。目前,針對胃蛋白酶的治療可能是未來治療LPRD較好的突破口。實現治療的突破需要包括耳鼻喉科、呼吸科、消化科等多學科在內的共同合作。