“中藥他汀”探原

胡欣燕 李璐瑒

【開欄的話】

在多數(shù)人的印象中，中藥取之于自然，多為草木礦石，而西藥來自實(shí)驗(yàn)室，需要化學(xué)合成。但你可曾知道：參與藥物化學(xué)合成的，不僅有來自各國的化學(xué)家，還有屬于全人類的大自然—而后者才是最偉大的“化學(xué)家”。

20世紀(jì)50年代以前，人類用于醫(yī)療保健的藥物很多都來自大自然，因此，中藥和西藥并非沒有交集，一些中藥品種也存在相應(yīng)的西藥制劑，如大家耳熟能詳?shù)狞S連（小檗堿）、麻黃（麻黃堿、偽麻黃堿）、罌粟（罌粟堿、嗎啡），以及一些甘草制劑和銀杏制劑等。筆者在工作中常接觸這類藥物，發(fā)現(xiàn)其雖為中西同源，但功效用法卻不甚相同，而且還有很多關(guān)于藥物研發(fā)和藥學(xué)發(fā)展的故事蘊(yùn)藏其中。所以，為系統(tǒng)梳理這類中西互通互用的藥物品種，同時(shí)挖掘相應(yīng)的藥學(xué)故事以豐富讀者的生活，我們特別策劃了“中西互通”專欄，也希望與廣大同仁交流分享。

日前，國家心血管病專家委員會(huì)聯(lián)合多學(xué)科發(fā)布了2023年版的《中國血脂管理指南》（以下簡稱“《指南》”）。與舊版相比，新版《指南》再次明確了血脂檢查的重點(diǎn)人群，并指出當(dāng)生活方式干預(yù)不能達(dá)到降脂目標(biāo)時(shí)，應(yīng)考慮加用降脂藥物，其中，他汀類藥物是中國人群降脂治療的常用藥，一度走上“神壇”，而且有越走越高的趨勢(shì)……

認(rèn)真研習(xí)過古書的朋友應(yīng)該知道，對(duì)其中的人或事絕不能“高推圣境”，否則很可能失之客觀、流于偏頗—藥物也是。所以，為全面認(rèn)識(shí)他汀，我們很有必要重新講一講。話不多說，下面我們就從“中藥他汀”講起。

一、“中藥他汀”是什么

他汀類藥物雖屬于西藥，但在沿用上千年的傳統(tǒng)中醫(yī)藥里也可以覓到它的蹤影—這種中藥就是紅曲。紅曲是一種以大米為原料，經(jīng)蒸煮、接種產(chǎn)紅色素和多種生理活性物質(zhì)，而后用固體培養(yǎng)而成的發(fā)酵產(chǎn)品，除可作為釀酒發(fā)酵劑，也可用作食品添加劑（如紅曲色素）；此外，因能產(chǎn)生多種生理活性物質(zhì)，也可用作保健食品原料。

1979年，被稱為“他汀之父”的日本學(xué)者遠(yuǎn)滕章（Endō Akira）從紅曲發(fā)酵液中分離篩選出了具有調(diào)節(jié)血脂作用的生理活性物質(zhì)莫納可林K（Monaclin K），自此也掀起了對(duì)紅曲研究的熱潮。1980年，美國學(xué)者阿爾弗雷德·艾伯茨（Alfred Alberts）從土霉素中發(fā)現(xiàn)了與莫納可林K具有相似結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，并將其命名為洛伐他汀（Lovastatin）。1987年，洛伐他汀在美國上市，成為首個(gè)上市的調(diào)脂藥；接下來陸續(xù)開發(fā)出的辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，都屬于這一類化合物。

20世紀(jì)90年代以來，我國以紅曲為主要成分的藥物已陸續(xù)研發(fā)上市，如北大維信的血脂康、成都地奧的地奧心血康和脂必妥等。

二、“中藥他汀”的應(yīng)用歷史

中藥制曲技術(shù)在我國開展得非常早，各種曲劑的研究和應(yīng)用資料都很豐富—但是，關(guān)于紅曲發(fā)明和生產(chǎn)的起源至今仍眾說紛紜，漢代起源說、唐代起源說以及唐宋之間起源說等不一而足，難有定論。

總之，紅曲的生產(chǎn)與應(yīng)用歷史非常悠久，制作大致包括以下方法：

（1）傳統(tǒng)加工法：對(duì)曲霉科真菌紫色紅曲霉的菌絲及孢子進(jìn)行人工培養(yǎng)，讓菌絲在粳米內(nèi)部生長，使整個(gè)米粒變?yōu)榧t色。

（2）自然發(fā)酵法：選擇紅色土壤地，挖一深坑，在坑上下周圍鋪以篾席，將粳米倒入其中，上壓以重石，使其發(fā)酵，待米粒外皮變?yōu)樽霞t色、內(nèi)心亦變?yōu)榧t色時(shí)取出曬干。

（3）現(xiàn)代制曲法：將粳米洗凈，濕透，置蒸籠中略蒸，稍熟時(shí)倒進(jìn)竹笪上晾涼，撒上紫色紅曲霉菌種，置于30℃的室溫中發(fā)酵，促使紫色紅曲霉菌繁殖，10天后待米粒內(nèi)外均長滿菌絲、變?yōu)榧t色時(shí)取出曬干或烘干。

紅曲古稱丹曲、赤曲，也稱紅曲米，顏色紫紅，能增進(jìn)食欲，促進(jìn)脾胃運(yùn)化，亦能解生冷物毒，故可作為食品調(diào)味劑和食用天然色素。早在宋朝，民間就已應(yīng)用紅曲制作紅曲鹵、紅糟、紅腐乳（醬豆腐）等；此外，當(dāng)時(shí)以福建紅曲釀造的“紅酒”也已聞名全國，其中又以古田紅曲為最，因而紅曲也曾被稱“福曲”，可見福建在紅曲傳承和生產(chǎn)的重要地位。

藥用方面，紅曲早在元代的《飲膳正要》《本草衍義補(bǔ)遺》等著作中便有記載；遲至明清時(shí)期，除了《本草綱目》以外，其他一些著作如《本草經(jīng)疏》《本草求原》《本經(jīng)逢源》《得配本草》《本草備要》及《醫(yī)林纂要》等，都有關(guān)于紅曲藥用的記載和論述。

三、紅曲與他汀的差別

紅曲屬于中藥曲劑的一種，中國人最早制曲并非是為了藥用，而是為了釀酒，隨著發(fā)酵制曲技術(shù)的成熟及發(fā)展，酒曲才逐漸作為藥物被用于消食化瘀。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，經(jīng)過發(fā)酵制成的紅曲味甘，性溫，歸肝、大腸經(jīng)，具有活血化瘀、健脾消食的功能，用于產(chǎn)后惡露不凈，瘀滯腹痛，食積飽脹，赤白下痢，外用治跌打損傷。由此可見，紅曲在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下遠(yuǎn)不止他汀類西藥的“降脂”一種功效——雖然他汀類藥物最初是從紅曲中發(fā)現(xiàn)的，但二者是在不同醫(yī)學(xué)理論體系中的應(yīng)用。

當(dāng)然，我們也大可不必為“他汀類藥物最初沒有由中國人發(fā)現(xiàn)”而遺憾，實(shí)際上他汀的發(fā)現(xiàn)是一段很漫長的過程，甚至要追溯到19世紀(jì)中期科學(xué)家對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的最初認(rèn)識(shí)，并非一蹴而就。“他汀之父”遠(yuǎn)滕章從前人的“微生物體內(nèi)某種酶與其抑制劑共存”的理論中受到啟發(fā)，繼之產(chǎn)生了這樣的研究設(shè)想：某種菌類可能會(huì)產(chǎn)生抑制HMG-CoA 還原酶的代謝產(chǎn)物，因此抑制膽固醇的合成，則這種物質(zhì)將成為一種潛在的藥物，于是從紅曲中發(fā)現(xiàn)了莫納可林K（Monaclin K），遂將自己的名字留在了他汀類藥物研發(fā)史的里程碑上。

紅曲所產(chǎn)生的降脂物質(zhì)，其最初的形態(tài)并不是洛伐他汀，而是酸式結(jié)構(gòu)的洛伐他汀（Mevinolinic Acid）及其衍生物，它無需人體內(nèi)的羧基酯酶參與水解，即能直接發(fā)揮降脂作用。Mevinolinic Acid很不穩(wěn)定，在實(shí)際生產(chǎn)、提取過程中很容易被氧化，生成相對(duì)穩(wěn)定的洛伐他汀，以內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的形態(tài)存在于紅曲米中，所以通常以樣品中洛伐他汀含量的多少來判斷紅曲產(chǎn)品的優(yōu)劣。目前，對(duì)于如何提高紅曲洛伐他汀產(chǎn)量的研究，主要集中在紅曲霉發(fā)酵工藝的改進(jìn)和紅曲霉菌種的改良兩個(gè)層面。

近年來，以紅曲為原料制成的產(chǎn)品越來越多，但不同用途紅曲的標(biāo)準(zhǔn)有所不同：普通紅曲和藥用紅曲在發(fā)酵工藝、發(fā)酵用的菌種特性等方面均存在差異，因此制得成品的銷售價(jià)格往往相差比較懸殊。比如，藥用紅曲是將曲霉科真菌紫色紅曲霉的特定菌株接種于稻米（去皮種仁）上，經(jīng)人工培養(yǎng)而成，并且要求成品中含洛伐他汀的含量不得少于0.22%。上述提到的血脂康膠囊、脂必妥片以及入中藥煎劑的紅曲飲片等，都要參照藥用紅曲的標(biāo)準(zhǔn)。

細(xì)細(xì)歸納，來源于祖國醫(yī)學(xué)寶藏的“中藥他汀”既有綜合降脂的作用，也具有有別于化學(xué)制劑的“天然”的特點(diǎn)。有研究顯示，針對(duì)患者服用他汀類藥物后產(chǎn)生的肌肉損傷等不良反應(yīng)，以紅曲作為治療的食物補(bǔ)充劑時(shí)，相關(guān)癥狀可得到顯著減輕。此外，近些年的臨床指南也提到，進(jìn)行降脂治療時(shí)，對(duì)一些不能耐受他汀類降脂藥的患者，也推薦使用血脂康等紅曲相關(guān)制劑。因此，未合并危險(xiǎn)因素的輕度血脂異常者在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，或可以嘗試用“中藥他汀”來預(yù)防保健，但是如果不能達(dá)到降脂目標(biāo)或出現(xiàn)其他危險(xiǎn)因素，還是應(yīng)規(guī)律加用西藥降脂藥物，以降低各類心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

胡欣燕，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院主管中藥師，執(zhí)業(yè)中藥師。中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中藥調(diào)劑與合理用藥分會(huì)青年委員，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中藥炮制分會(huì)青年委員，北京中醫(yī)藥學(xué)會(huì)第一屆中藥飲片質(zhì)量與追溯專業(yè)委員會(huì)青年委員，北京市中醫(yī)管理局第二批中藥骨干人才。曾榮獲首都勞動(dòng)獎(jiǎng)?wù)隆⒈本┦小叭恕奔t旗獎(jiǎng)?wù)隆⒈本┦星嗄陯徫荒苁帧⒈本┦屑夹g(shù)能手、北京市職工高級(jí)職業(yè)技術(shù)能手等榮譽(yù)稱號(hào)。