新藥發布：抗丙型肝炎病毒藥物

2023年5月17日，國家藥品監督管理局官網顯示，通過優先審評審批程序批準奧磷布韋片（商品名：圣諾迪）上市。奧磷布韋片為我國自主研發并擁有自主知識產權的1類創新藥，適應證為：與鹽酸達拉他韋聯用，治療初治或干擾素經治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代償性肝硬化。

奧磷布韋片的上市為我國慢性HCV患者的治療提供了新選擇。此前，干擾素聯合利巴韋林一直是治療慢性HCV感染的傳統治療方案，但療效一般，且不良反應較多。近年來，直接抗病毒藥物（DAAs）的出現方使丙型肝炎的治愈成為了可能。與傳統方案相比，DAAs方案治愈率高、副作用小、禁忌少，因此也被稱為“丙肝神藥”—奧磷布韋片即屬此類。

一、丙型肝炎病毒感染及治療現狀

丙型病毒性肝炎簡稱丙型肝炎、丙肝，是由丙型肝炎病毒（HCV）①感染引起的以肝臟炎性病變為主的傳染性疾病。傳播途徑與HIV、HBV（乙肝病毒）類似，包括血液傳播、性傳播和母嬰傳播。不同性別、年齡、種族的人群均對HCV易感，全球流行。WHO曾做過統計，我國HCV感染者約1000萬例，感染人數居世界首位。近年來，我國HCV發病率呈上升趨勢。

HCV主要在肝細胞中復制，可誘發人體免疫反應，從而使肝細胞受損并誘發炎癥。HCV感染初期（急性期）癥狀大多輕微，部分患者無明顯癥狀，感染后期（60%～80%的急性感染者感染超過6個月轉為慢性）可能會導致肝臟慢性炎癥、壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC）。據統計，全球每年約有39.9萬人因感染HCV死亡（主要由于肝硬化或HCC）。

根據HCV基因序列的差異，可分為6個基因型，不同基因型與病情變化、干擾素等抗病毒治療效果有關。我國的主要流行型是1b型和2a型，二者之間存在明顯的地理差異。1991年，干擾素-α被批準用于HCV治療；1998年，利巴韋林/干擾素-α獲批，用于聯合治療HCV，但效果一般且副作用大，故臨床上受到很多限制。近年來，研究發現DAAs具有持續病毒學應答率高、療程短、不良反應發生率低等優點，目前已廣泛用于慢性丙型肝炎的抗病毒治療。

二、奧磷布韋的藥學特點及臨床試驗結果

奧磷布韋片作為國內首個擁有自主知識產權的非結構蛋白5B（NS5B）抑制劑，屬于泛基因型HCV治療DAAs藥物。奧磷布韋是一種核苷酸前體藥物，需要通過肝臟代謝轉化為具有抗病毒活性的非天然核苷三磷酸，而后者可與HCV復制所需的泛基因型NS5B聚合酶發生競爭性結合，“假扮”天然核苷三磷酸摻入HCV RNA鏈中，形成錯誤的RNA模板，導致病毒RNA鏈的延長提前終止，進而終止HCV的復制。目前，直接針對丙肝病毒的DAAs類藥物，除了NS5B，主要靶點還有NS3/4A和NS5A②。

一項單臂、開放性、多中心的Ⅲ期臨床研究驗證了奧磷布韋片（聯合鹽酸達拉他韋片）對基因1、2、3和6型慢性HCV成人患者的療效和安全性。該研究共納入326例受試者，受試者接受奧磷布韋片（600 mg，每日1次）聯合鹽酸達拉他韋片（60 mg，每日1次）治療，連續口服12周。主要有效性終點為SVR12率（治療12周后的持續病毒學應答，為病毒學治愈的標準），次要有效性終點包括SVR4率、SVR24率等。

研究結果顯示，在治療結束后（第12周），統計共有321例受試者獲得了持續病毒學應答，SVR12率為98.5%[95%置信區間（CI）=96.5%-99.5%]，療效顯著優于歷史對照88%（P＜0.0001）。此外，在獲得SVR12的321例受試者中，除1例受試者在治療結束第24周失訪外，其余受試者在治療結束第24周均繼續獲得了持續病毒學應答。

亞組分析結果顯示，奧磷布韋聯合鹽酸達拉他韋的治療方案在不同基因型的HCV患者中均表現出良好的療效。其中，GT-1a、GT-2a、GT-3b患者中的SVR12率均達到了100%；GT-1b、GT-3a、GT-6患者中的SVR12率分別達到了98.8%、93.8%和95%。值得注意的是，對于目前最難治的GT-3（特別是GT3b）患者，奧磷布韋聯合鹽酸達拉他韋的SVR12率達到100%，比現有標準治療（SOC）的持續病毒學應答率更高，具有更優秀的治療效果。在安全性方面，研究期間有1例受試者由于不良事件提前退出，未發生受試者死亡事件。

三、奧磷布韋等DAAs類藥物應用注意事項

治療前，首先要對患者的肝腎功能、疾病情況、病毒基因型、聯合用藥等進行評估，還要注意對藥品中任何成分（包括活性成分、色素、乳糖）過敏的患者禁用。當HCV與HBV合并感染時，使用DAAs方案和HCV單一感染時相同，治療過程中要注意檢測HBV的活動狀態。若符合HBV抗病毒治療指征，應進行HBV抗病毒治療。DAAs（無利巴韋林）方案用于妊娠和哺乳期婦女的數據非常有限，因此妊娠期應避免使用，哺乳期婦女則應在哺乳期結束后使用。抗病毒治療終點為治療結束后12周或24周，標準為：采用敏感檢測方法檢測不到血清或血漿中的HCV RNA。

服用奧磷布韋片時，以下情況需格外注意：①治療期間應監測肝功能，如出現谷丙轉氨酶（ALT）升高，應調整用藥劑量或停藥；②DAAs禁止與強效P-gp誘導劑和強效CYP誘導劑（如利福平、苯妥英鈉等）聯用，否則會使DAAs血藥濃度顯著降低，可能導致DAAs失效；③DAAs可與多種藥物（如抗心律失常藥、抗酸劑、H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑等）引起藥物相互作用，若同時服用，需進行劑量調整。除此之外，目前國內的DAAs類藥物上市時間均未滿5年，禁忌證與不良反應方面還不夠完善，所以發現任何可疑不良反應，都應及時聯系醫務人員。

顯而易見，慢性丙型肝炎患者的治療已經從干擾素時代進入了DAAs時代。針對HCV復制周期中的關鍵靶點進行精準打擊，DAAs實現了顯著高于傳統干擾素治療方案的治愈率。因此，WHO才會提出2030年消滅丙肝公共衛生威脅的倡議。

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業于北京大學醫學部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院。