1個北方漢族家族性免疫球蛋白A腎病的家系分析和致病基因診斷

楊媛茹 李增艷

內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院腎內科,包頭市 014000

免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)腎病是一種最常見的原發性腎小球疾病,通常伴隨著不同程度的蛋白尿、無癥狀血尿和漸進性的腎功能損傷。相關資料顯示[1-2],中國人群患IgA腎病占全部原發性腎小球疾病的30%～45%,20%～40%的IgA腎病患者在確診后的20年內會發展成終末期腎病。家族性IgA腎病是IgA腎病的分型之一,以X連鎖隱性或常染色體顯性方式遺傳[3-4]。由于對家族性IgA腎病的患病率和臨床特點的了解不全面,故臨床診治的IgA腎病患者里可能包含家族性IgA腎病患者,導致漏診,并延誤家族中其他未發病的家庭成員的早期診斷和治療。20世紀70年代末Tolkoff-Rubin等[5-6]報告了2個家族性IgA腎病家系后,越來越多的學者報告家族性IgA腎病家系[7-18],這一疾病的家族易感性得到關注。INF2蛋白屬于成蛋白家族,是一種重要的肌動蛋白成核因子,可促進肌動蛋白的聚合和解聚,維持細胞骨架的正常結構與功能[19]。既往文獻報告[20-21],INF2基因突變可導致家族性蛋白尿疾病。本研究分析2002年發現的1個北方漢族家族性IgA腎病家系的臨床資料,對其致病基因進行定位研究,旨為后續家族性IgA腎病的研究打下基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇我院腎內科于2002年發現的1個北方漢族家族性IgA腎病家系,5代共計26名成員。該家系成員均對本研究知情同意。

1.2 一般資料的收集 采集該家族成員的一般資料,包括年齡、性別、婚育情況、身體狀況、現患病的疾病進展程度、腎功能分級、腎臟病理活檢分型,以及去世親屬的存活年齡、死因和存活期身體狀況,并構建家系圖。

1.3 臨床資料的收集 采集該家系現存成員的外周靜脈血、隨機尿液和24 h尿液,并及時冷藏保存;常規檢測腎功能、尿常規、尿微量白蛋白、尿紅細胞位相、24小時尿蛋白定量等。

1.4 致病基因的檢測 將外周靜脈血樣本送至北京大學第一醫院,應用全外顯子組測序行基因檢測,探究是否存在與疾病表型相關的致病性基因突變。

1.5 疾病診斷 查閱國內外文獻,結合該家系成員的臨床資料和基因測序結果進行診斷。

1.6 并發癥的預測 應用REVEL蛋白功能預測軟件分析基因突變位點對蛋白質結構和功能的影響,并考慮下一步可能出現的并發癥。

2 結 果

2.1 家系圖譜 該家系5代共計26名成員,詳見圖1。

圖1 家族性IgA腎病的家系圖譜

2.2 家族成員的臨床資料 先證者主訴以“發現蛋白尿13年”入院,伴腰痛、周身乏力、納差、尿量減少,尿常規檢測蛋白尿2+、血尿1+,自身免疫抗體、免疫球蛋白補體、感染性疾病篩查和血液系統腫瘤等相關指標均為陰性,泌尿系彩超和腎功能化驗提示腎功能低下。該家系共計12名成員有不同程度的腎臟受累,6名成員臨床表現為蛋白尿,3名成員臨床表現為鏡下血尿,先證者、家系13號和21號腎臟病理活檢診斷為系膜增生性IgA腎病。

2.3 基因檢測 全外顯子組測序檢出INF2基因c.653G>A(p.R218Q)的雜合突變。REVEL蛋白功能預測軟件分析INF2基因的c.653G>A(p.R218Q)突變屬于致病突變,可引起局灶性節段性腎小球硬化癥,詳見圖2。

圖2 REVEL蛋白功能預測軟件分析INF2基因c.653G>A(p.R218Q)突變結果

2.4 該家系成員符合家族性IgA腎病 該家系具有以下特點:(1)連續3代有發病者,男女均有發病,符合常染色體顯性遺傳的特征;(2)3名家系成員腎臟病理活檢診斷為系膜增生性IgA腎病;(3)家系成員的臨床檢查和腎臟病理活檢排除了高血壓腎病、糖尿病腎病等繼發性腎病;(4)以該家系成員發病的年齡來看,第2代的家庭成員約在老年時期發病,但第3、第4代家系成員的發病年齡顯著提早(遺傳早現);(5)該家系成員的疾病嚴重程度和疾病預期治療效果不佳,共有12名成員發病,其中有2名成員因慢性腎衰竭5期死亡,有1名成員已做腎臟移植手術,其余的9名成員均有持續多年的不同程度的鏡下蛋白尿或血尿或血清尿酸升高或腎功能異常。根據目前的診斷標準[3,12-14],可明確診斷該家系存在家族性IgA腎病。

3 討 論

在本研究中,全外顯子組測序檢出INF2基因c.653G>A(p.R218Q)的雜合突變,其機制是653號的核苷酸由鳥嘌呤G突變為腺嘌呤A(c.653G>A),導致第218號氨基酸由精氨酸變為谷氨酰胺(p.R218Q)。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南,該變異初步判定為致病性變異PS4+PM1+PM2+PM5+PP3。INF2基因突變可導致遺傳性運動感覺性周圍神經病(OMIM:614455)和局灶性節段性腎小球硬化癥(OMIM:613237)。遺傳性運動感覺性周圍神經病是常染色體顯性遺傳病,患者一旦發病都具有蛋白尿表現(伴或不伴顯微血尿),有些患者伴有腎病綜合征。局灶性節段性腎小球硬化癥患者的臨床特征為腎小球內節段性硬化、蛋白尿、腎小球濾過率降低和腎功能進行性下降,腎功能不全常常發展為終末期腎病,嚴重時需要透析治療或腎臟移植。

家族性IgA腎病是IgA腎病的特殊類型,以X連鎖隱性或常染色體顯性方式遺傳[3-4],其臨床表現與散發性IgA腎病相似,具有發病率高、預后差和遺傳早現等特點[13]。根據資料統計[9],意大利南部地區大約有一半以上的IgA腎病呈家族聚集性發病;北京大學腎臟病研究所的王海燕教授曾對1988年至2001年間確診的777名IgA腎病患者進行分析,發現有8.7%的患者呈家族聚集性發病[16]。由于IgA腎病的發病年齡和起病程度不同,在臨床診治的過程中,醫生很容易忽略患者是否有腎病家族史,因此在臨床診治的IgA腎病中可能涵蓋了家族性IgA腎病。同時,相較于散發性IgA腎病,家族性IgA腎病的患者發病時病情往往不重[22],但病程后期常發展為終末期腎病,預后差。

綜上所述,及早發現、及早診斷家族性IgA腎病是至關重要的。因此,臨床醫生對于腎臟病理活檢證實為IgA腎病的患者或者有腎功能異常的疑似患者,應詳細詢問其家族史并進行家族成員的尿檢篩查,強調普及基因測序的重要性,使更多的家族性IgA腎病家系通過基因測序確定其家系的致病基因,早期、準確確定其診斷,并準確地鑒別診斷,及時調整治療方向并進行精細化基因治療,最大程度地延緩腎臟功能的惡化,減慢疾病的發展進程,最大限度地延長生命周期,使這些患者能夠在后續的臨床診療中得到更好的指導和治療,更加準確地判斷預后。

本研究中的中國北方漢族家族性IgA腎病家系相對完整,患病家庭成員和健康家庭成員的比例也較為適中,有利于接下來對致病基因的連鎖分析和突變位點對蛋白結構和功能影響的分析[15],也為研究中國人群的家族性IgA腎病家系提供一定的臨床資料。