地舒單抗的肌肉骨骼相關(guān)毒性：基于FAERS對地舒單抗不良反應(yīng)信號的挖掘與分析

胥甜甜，萬青，焦守峰，畢群群

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

地舒單抗是一種全人源單克隆抗體，其作用是通過與核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的形成、功能和活化，從而減少骨吸收，增加骨皮質(zhì)和骨小梁的骨量和強度，是全球首個獲批上市的抗RANKL 的藥物，具有高特異性和親和力［1］。2010 年5 月，地舒單抗獲得歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)批準(zhǔn)上市，隨后在同年6 月進(jìn)入美國市場，直至2019 年5 月才正式進(jìn)入中國市場。地舒單抗有兩種規(guī)格，其中Prolia（60 mg）適用于絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥高風(fēng)險骨折預(yù)防，有效降低椎體、非椎體和髖部骨折的發(fā)生率［2］。XGEVA（120 mg）被批準(zhǔn)用于治療實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤和骨巨細(xì)胞瘤［3］，多部國內(nèi)外權(quán)威指南和專著推薦該藥物用于治療骨質(zhì)疏松癥、骨巨細(xì)胞瘤和實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移等疾病。

地舒單抗的說明書指出，常見的不良反應(yīng)包括皮疹、濕疹、肢體疼痛、骨骼肌肉疼痛和坐骨神經(jīng)痛。地舒單抗在我國市場上的時間較短，上市后關(guān)于其安全性的評估相對較少，醫(yī)護人員對其安全性的了解也較為有限。本研究采用報告比值比法（ROR）和比例報告比值法（PRR），對美國食品藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫收錄的地舒單抗的不良反應(yīng)信號進(jìn)行挖掘［4-5］。同時，結(jié)合國內(nèi)外藥品說明書，對真實世界中地舒單抗的ADR 進(jìn)行信號挖掘及分析，以補充藥品說明書中的不良反應(yīng)信息，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

我們使用了由美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）創(chuàng)建的不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫作為本研究的數(shù)據(jù)來源。FDA每個季度都會公開發(fā)布FARES 數(shù)據(jù)庫，目前FARES數(shù)據(jù)庫中可查詢的數(shù)據(jù)已更新至2021 年第四季度。醫(yī)生、病人、藥劑師、律師和藥廠等向FDA 匯報藥品的不良反應(yīng)，這構(gòu)成了一個重要的報告機制。

本研究通過挖掘FAERS 數(shù)據(jù)庫自2010 年6 月地舒單抗在美國上市后至2021 年12 月的數(shù)據(jù)，將所得資料導(dǎo)入 MYSQL 數(shù)據(jù)庫中，根據(jù) Deleted 文件夾中的 case id 刪除錯誤報告、個人信息記錄（DEMO）表去除重復(fù)數(shù)據(jù)后，采用通用名“denosumab”，商品名“Prolia”和“Xgeva”對應(yīng)MYSQL 中的drugname進(jìn)行模糊匹配，在數(shù)據(jù)庫定位并篩選身份為“PS（primary suspect）”的信息，排除非首要懷疑藥物。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘方法

目前，廣泛使用的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）信號檢測方法之一是比例失調(diào)法。本研究采用ROR 和PRR 來識別藥物與目標(biāo)ADR 之間的關(guān)聯(lián)，該方法具有高度靈敏性、簡便計算和一致性好等優(yōu)勢［6］。本研究采用最新更新的MedDRA 23.0 軟件，將ADR 信號結(jié)果映射到相應(yīng)的術(shù)語中，篩選出報告數(shù)≥3 的首選術(shù)語（preferred terms，PT），并按照經(jīng)典的四格表計算相應(yīng)的PT 值（表1），這樣做可以保證信號結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)一性。本研究采用2 種風(fēng)險信號分析方法的計算公式和判斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。當(dāng)目標(biāo)藥物和不良反應(yīng)之間的計算結(jié)果超過給定的閾值，就會產(chǎn)生失衡，這意味著會生成一個信號，信號的強度與地舒單抗和目標(biāo)ADR 之間的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)程度成正比［7］。在本研究中，當(dāng)2項指標(biāo)中至少有1 項符合標(biāo)準(zhǔn)時，提取ADR。所有統(tǒng)計分析均使用Microsoft Excel 2019 完成。

表1 計算用四格表

表2 2種風(fēng)險信號分析方法的計算公式及判斷標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 各系統(tǒng)器官分類的ADR 信號數(shù)

ADR 上報基本情況定時間段“2004/01/01”至“2021/12/31”，從FAERS 共檢索到14 464 087 份ADR報告，其中地舒單抗為首要懷疑藥物的ADR 報告共133 922 份，使用國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會發(fā)布的《國際醫(yī)學(xué)用詞詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA）中藥物不良反應(yīng)術(shù)語集首選系統(tǒng)器官分類（system organ class,SOC）對最終篩選得到的602 種信號的ADR 進(jìn)行分類，結(jié)果顯示，地舒單抗有信號的ADR 涉及22 個SOC，圖1 為地舒單抗上市后不良反應(yīng)上報時間分布圖，可以看出，在2017年達(dá)到上報的ADR 最多；圖2 各SOC 的信號分布情況，ADR 報告的重點集中在肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、胃腸系統(tǒng)問題、各種檢查、各種傷害、中毒和手術(shù)并發(fā)癥等方面，這些都可以從報告中看出來。

圖1 地舒單抗上市后不良反應(yīng)上報時間分布圖

圖2 SOC項下地舒單抗不良反應(yīng)信號分布情況

2.2 地舒單抗不良反應(yīng)事件基本信息

篩選出SOC 分類為“各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病”的不良反應(yīng)報告共29 482 份。主要匯總數(shù)據(jù)來自醫(yī)護人員，其中包括醫(yī)生、藥師以及其他醫(yī)療從業(yè)者，占比達(dá)到58.56%。圖3 展示了上報數(shù)據(jù)的職業(yè)構(gòu)成。性別構(gòu)成上，女性(81.05%)多于男性（10.99%），年齡集中在≥75 歲(24.75%)、65～74歲（22.55%）；地舒單抗嚴(yán)重ADR 報告占比較高（4 431 例，15.02%），其中以住院或住院時間延長報告數(shù)最多（2 956 份，10.03%）。適應(yīng)證主要分布在骨質(zhì)疏松（52.08%）、腫瘤（11.17%）等。SOC 分類為“各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病”的ADE 報告的人口學(xué)特征及嚴(yán)重不良事件構(gòu)成情況見表3。

表3 地舒單抗相關(guān)不良事件報告基本信息（n=29 482）

2.3 地舒單抗不良反應(yīng)信號檢測結(jié)果

將檢索到SOC 分類為“各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病”的29 482 例不良反應(yīng)報告，通過使用ROR和PRR 進(jìn)行計算，在合并同名且刪除非ADR 的PT后，根據(jù)閾值進(jìn)行篩選，共檢測115 個不良反應(yīng)信號，按照發(fā)生頻次（a 值）和信號強度（ROR 的95%CI下限）的不同進(jìn)行排序，從中選出排名前20 的PT，即為表4 中的不良反應(yīng)發(fā)生頻次和表5 中信號強度最高的病癥。

表4 地舒單抗相關(guān)不良事件按發(fā)生頻次排序

2.4 ADR 信號累及系統(tǒng)器官

篩選最常見的肌肉骨骼疾病的不良反應(yīng)報告共29 482 例，對其中主要的疼痛（包括關(guān)節(jié)痛、背痛、骨痛、頜骨疼痛等）、骨折（包括病理性骨折、骨質(zhì)疏松性骨折、脊柱骨折等）、骨壞死（包括頜骨骨壞死、外耳道骨壞死等）、關(guān)節(jié)炎包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）等4 種ADR 進(jìn)行合并，得到肌肉骨骼相關(guān)的疼痛（8 527 例），骨折（4 456 例），骨壞死（3 178 例），關(guān)節(jié)炎（743 例），對ADE 發(fā)生時間進(jìn)行計算，發(fā)生時間多集中在0～30 d（圖4）。

圖4 地舒單抗不良事件發(fā)生時間

3 討論

3.1 不良事件報告特點分析

本研究所得到的地舒單抗不良事件共133 922例，ADE 報告主要涵蓋了肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、各種檢查結(jié)果異常、各種損傷及手術(shù)并發(fā)癥、中毒反應(yīng)等。篩選出SOC 分類為“各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病”的不良反應(yīng)報告共29 482 份，適應(yīng)證為骨質(zhì)疏松占52.08%。女性發(fā)生例數(shù)明顯比男性多，男女比例為1∶8?；趪獾牧髡{(diào)數(shù)據(jù)，在50 歲及以上人群中，大約71%的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生在女性身上［8］。據(jù)此推測可能是女性患者更多，使用地舒單抗相應(yīng)也更多，發(fā)生的不良事件數(shù)量也隨之增多。地舒單抗不良事件報告數(shù)成年/老年為1∶2.77，骨質(zhì)疏松發(fā)病以老年人為主，故推測可能老年人患病人數(shù)更多，使用地舒單抗會更多，報告不良事件人數(shù)更多。FAERS 數(shù)據(jù)庫只記錄了藥物不良事件的報告，而沒有提供關(guān)于藥物使用者數(shù)量的具體信息。根據(jù)研究結(jié)果，對ADE 發(fā)生時間進(jìn)行計算，發(fā)生時間多集中在0～30 d，提示在最初使用的1 個月內(nèi)是觀察地舒單抗不良反應(yīng)的最佳時間。

3.2 不良反應(yīng)信號分析

研究發(fā)現(xiàn)了602 個與地舒單抗不良反應(yīng)相關(guān)的信號，其中一些信號的頻次較高，集中在肌肉骨骼及結(jié)締組織病、胃腸系統(tǒng)疾病、各類檢查、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥等方面。其中，包括了115 種不良反應(yīng)信號，這些反應(yīng)信號與肌肉、骨骼以及結(jié)締組織疾病有關(guān)。排名前10 位的信號分別為頜骨骨壞死、關(guān)節(jié)痛、肢體疼痛、背痛、肌痛、骨痛、頜骨疼痛、肌痙攣、骨骼肌肉疼痛、頜骨疾病，與說明書基本一致，其中頜骨疼痛和肌痙攣在說明書未說明，這也證實了本研究的可靠性。信號強度較強的不良反應(yīng)排名前10 位為頜骨外生性骨疣、骨再吸收減少、頜骨骨壞死、外耳道骨壞死、頜部瘺管、動脈瘤樣骨囊腫、頜骨疾病、下頜腫塊、咀嚼疼痛等，提示地舒單抗可能存在未被充分認(rèn)知的安全性問題，臨床應(yīng)該更加關(guān)注這些問題。特別是頜骨外生性骨疣、骨再吸收減少、頜部瘺管、動脈瘤樣骨囊腫這些信號，需要進(jìn)一步研究其安全性，以保障患者的健康。

3.2.1 主要不良反應(yīng) 頜骨壞死的發(fā)生頻次為第一，信號強度位列第四位，是地舒單抗的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一。近年來，因為治療全身其他疾病需要使用雙膦酸鹽類藥物或其他靶向藥物，導(dǎo)致藥物性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）的患者人數(shù)不斷增加，這是一種嚴(yán)重的頜骨壞死并發(fā)癥［9-10］。MRONJ 是一種在臨床上表現(xiàn)為頜骨骨面裸露、流膿、面部腫脹等癥狀的疾病，一旦發(fā)生將會對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，然而目前還沒有有效的治療方法［11］。目前尚未明確MRONJ 的發(fā)病機制，但相關(guān)學(xué)者提出了多種可能與其相關(guān)的學(xué)說，包括骨重建抑制、血管生成抑制、口腔微生物感染、免疫抑制等。然而，無論使用哪種假說進(jìn)行預(yù)防和治療，都未能達(dá)到理想的效果，因此目前還沒有被公認(rèn)的機制［12］。因此，在臨床使用地舒單抗過程中，為避免該不良反應(yīng)的發(fā)生，更重要的是重視MRONJ 的預(yù)防。建議在開始地舒單抗治療之前，完善詳細(xì)的口腔檢查，所有涉及頜骨的侵襲性治療，均建議在藥物治療開始之前完成，如果需要進(jìn)行牙科手術(shù)，應(yīng)當(dāng)避免在接近地舒單抗服藥時間內(nèi)進(jìn)行，并且需要由?？漆t(yī)師進(jìn)行評估。患者在使用地舒單抗后，必須養(yǎng)成良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，并定期接受口腔隨訪［13］。

3.2.2 新的不良反應(yīng) 藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)性程度越高，就越能通過比例失衡法計算出信號強度的增加［14］。頜骨外生性骨疣在說明書中未收錄，信號強度卻最強。分別以“地舒單抗”和“頜骨外生性骨疣”中、英文為關(guān)鍵詞，我們在中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)和PubMed 等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，但最終未得到相關(guān)結(jié)果。一家墨西哥醫(yī)院對2011 年1 月至2013 年12 月接受雙膦酸鹽治療的腫瘤患者進(jìn)行頜骨壞死患病率和口腔特征進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示9.3%的患者存在外生骨疣［15］。臨床上廣泛使用雙膦酸鹽藥物治療骨質(zhì)疏松癥，其作用機制是通過促進(jìn)破骨細(xì)胞的死亡來實現(xiàn)。而地舒單抗則是一種能夠抑制RANKL 的藥物，因為RANKL 與其在破骨細(xì)胞前體上的受體核因子κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factorκB，RANK）結(jié)合是破骨細(xì)胞增殖、成熟、活化和存活的必要條件［16］，地舒單抗抑制了兩者結(jié)合使破骨細(xì)胞失活，地舒單抗與唑來膦酸均能顯著提高患者骨密度。44 名頜骨外生性骨疣的患者，利用骨密度儀測量骨密度，結(jié)果提示，是一種口腔骨質(zhì)增生性疾病，患有口腔外生骨疣的老年女性骨密度較高，引起骨密度增高和口腔外生骨疣的發(fā)生有關(guān)［17］。推測頜骨外生性骨疣的發(fā)生可能與地舒單抗使用引起骨密度的增高有關(guān)，因此在使用期間，做好骨密度的監(jiān)測，一方面及時評估療效，一方面也避免藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性。首先，由于FAERS數(shù)據(jù)無法確定服用藥物的人口數(shù)量，因此無法計算ADR 的發(fā)生概率。其次，F(xiàn)AERS 系統(tǒng)的數(shù)據(jù)來自自發(fā)呈報系統(tǒng)，存在著一定程度的遺漏、欠報和重復(fù)報告的問題，這可能會導(dǎo)致對信號的估計偏低。同時某些不良反應(yīng)與疾病本身的進(jìn)展難以辨別，可能引起信號的高估。

4 總結(jié)

本研究采用比例失衡法，對地舒單抗在真實世界中的不良事件發(fā)生情況進(jìn)行信號挖掘和分析，結(jié)果表明該藥物引起的不良反應(yīng)涉及的系統(tǒng)器官較為廣泛，其中骨骼疾病信號最強，由于該藥物主要用于骨質(zhì)疏松、骨腫瘤等疾病的治療，容易與骨骼疾病相關(guān)不良反應(yīng)混淆，因此本研究主要針對骨骼疾病不良反應(yīng)信號進(jìn)行分析。頜骨壞死的發(fā)生頻次為第一，信號強度位列第四位，MRONJ 一旦發(fā)生將會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，盡管尚未找到有效的治療方法，但在臨床用藥過程中，預(yù)防措施仍需高度重視。除了注意地舒單抗說明書所列出的常見不良反應(yīng)，還需留意在臨床使用過程中未在說明書中記載的信號；除關(guān)注地舒單抗說明書提及的皮疹、濕疹、肢體疼痛、骨骼肌肉疼痛、坐骨神經(jīng)痛等常見不良反應(yīng)外，需要密切關(guān)注患者頜骨外生性骨疣、頜部瘺管、動脈瘤樣骨囊腫，頜骨疼痛、肌痙攣等不良反應(yīng)。本文使用真實世界數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，提供了更全面的藥品安全信息，可以為地舒單抗臨床安全用藥提供有價值的參考。