膿毒癥相關性譫妄的研究進展

【摘要】 譫妄的特征是急性精神狀態改變，并伴有認知功能和注意力下降。膿毒癥患者的譫妄，被稱為膿毒癥相關性譫妄（sepsis-associated delirium，SAD），它與在重癥監護病房通常遇到的其他類型的譫妄有所不同。由于膿毒癥和譫妄都與發病率和死亡率的增加密切相關，而且譫妄被認為是影響重癥監護后綜合征預后的重要因素，因此預防、及時診斷和治療SAD至關重要。本文就包括新型冠狀病毒感染在內的SAD的病因、發病機制、危險因素、分型、預防、診斷、治療和預后進行綜述和討論。

【關鍵詞】 膿毒癥 譫妄 重癥監護病房 新型冠狀病毒感染 重癥監護后綜合征

Research Progress of Sepsis-associated Delirium/SHEN Yanjun. //Medical Innovation of China， 2023， 20（35）： -177

[Abstract] Delirium is characterized by acute altered mental status and accompanied with decreased cognitive function and attention. Delirium in patients with sepsis， known as sepsis-associated delirium （SAD）， is different from other types of delirium commonly encountered in intensive care units. Sepsis and delirium are strongly associated with increased morbidity and mortality， and delirium is considered an important factor affecting the prognosis of the post-intensive care syndrome， so it is very important of prevention， timely diagnosis， and treatment of SAD. This article reviews and discusses the etiology， pathogenesis， risk factors， typing， prevention， diagnosis， treatment and prognosis of SAD that including the COVID-19.

[Key words] Sepsis Delirium Intensive care unit COVID-19 Post-intensive care syndrome

First-author's address： Zibo Maternal and Child Health Hospital， Shandong Province， Zibo 255000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.039

譫妄的特征是急性精神狀態改變，并伴有認知功能和注意力下降，且隨時間波動。既往的研究表明有20%～50%的入住重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的危重患者會發生譫妄^[1-2]。膿毒癥患者的譫妄被稱為膿毒癥相關性譫妄（sepsis-associated delirium，SAD），它與在ICU通常遇到的其他類型的譫妄有所不同。SAD的發病機制尚未完全明確，Atterton等^[3]認為是神經炎癥、腦灌注障礙、血腦屏障和神經傳遞功能紊亂的聯合作用。膿毒癥是宿主對感染的異常反應，可導致器官功能障礙，危及生命，是譫妄最重要和最強的危險因素之一^[3-4]。膿毒癥和譫妄都與發病率和死亡率的增加密切相關^[5]，因此預防、及時診斷和治療SAD至關重要。本文就包括新型冠狀病毒感染（COVID-19）在內的SAD的病因、發病機制、危險因素、分型、預防、診斷、治療和預后進行綜述和討論。

1 SAD的病因和發病機制

譫妄是臨床醫生在治療老年患者和內科疾病時遇到的最常見的神經精神綜合征。譫妄的臨床特征包括5個核心領域：認知缺陷、注意力缺陷、晝夜節律失調、情緒調節障礙和精神運動功能改變，其特征是急性起病，病情波動。既往的研究表明中樞性膽堿能缺乏、過量多巴胺、炎癥、慢性應激、低氧血癥、血流和組織灌注受損及代謝紊亂（低鈉血癥、高鈉血癥和低血糖）是譫妄發生的重要病因^[6]。中樞神經系統中的炎癥細胞因子和介質（如C反應蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1、白細胞介素-10和白細胞介素-8）可導致神經元和突觸功能障礙和譫妄特征性的神經行為和認知癥狀。氧化應激和/或抗氧化缺陷可能會增加腦組織損傷，導致認知功能下降，并可能發展為持續性譫妄。急性或慢性應激反應導致糖皮質激素水平的增加也會導致譫妄。此外，也有研究表明晝夜節律周期的紊亂與譫妄的發生密切有關。導致譫妄的因素相互作用，引起神經遞質調節障礙和網絡連接障礙，稱為系統整合失敗假說。

SAD的病因和發病機制目前尚不清楚，它的發生與多種因素有關，迄今為止提出的大多數潛在發病機制都來自動物研究或細胞培養實驗的發現，不過在慢性膿毒癥患者中觀察到了神經功能下降。Atterton等^[3]認為是神經炎癥、腦灌注障礙、血腦屏障和神經傳遞功能紊亂的聯合作用，神經炎癥在膿毒癥發病后持續數天至數月可導致SAD，并常導致膿毒癥恢復后仍存在認知缺陷、抑郁精神狀態和神經功能障礙。

在膿毒癥期間，內皮細胞被全身水平升高的促炎細胞因子白細胞介素-1β、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α激活，內皮細胞的活化也促進活性氧的產生，而血腦屏障對促炎細胞因子和活性氧具有通透性，這些因素都可能參與了SAD的發生發展。此外，內皮細胞活化與內皮通透性增加有關，這會導致膿毒癥發生損害腦內的微循環。

缺血或出血性病變也被認為是造成SAD的重要因素。有研究對膿毒癥休克患者進行了免疫組化檢查，發現存在多發缺血病灶（100%）、出血（26%）、高凝狀態（9%）、微小膿腫（9%）和多灶性壞死性白質腦病（9%）^[7]。因此，膿毒癥引起彌漫性腦損傷可能導致SAD的進展。

2 SAD的危險因素和預測指標

既往研究使用不同的定義和人群報告了SAD和膿毒癥相關性腦病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）的危險因素。在對50例非鎮靜膿毒癥患者進行的一項具有里程碑意義的單中心研究中發現，54%的SAE伴菌血癥、血尿素氮和膽紅素水平升高的患者急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ評分升高，并且腎功能衰竭發生率較高。在國內一項對232例ICU膿毒癥患者進行的單中心研究中，18%的患者伴有SAE，其中較高的急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ評分、代謝紊亂、感染部位及微生物類型均與SAE的發生相關^[8]。在Kim等^[9]一項對175例ICU膿毒癥患者進行的單中心研究中，61%的患者伴有SAD，SAD的危險因素包括年齡≥65歲、活動受限、高護理需求、意識水平低、呼吸急促、血小板減少、使用血管活性藥/正性肌力藥和白蛋白水平下降。但是這些單中心研究也有許多局限性，包括樣本量小、單中心設計，以及未針對ICU的重要危險因素進行校正。Sonneville等^[4]進行了一項納入了12個ICU的2 513例膿毒癥患者的多中心研究，其中53%患伴有SAE，多因素分析發現高齡、慢性酗酒史、神經系統疾病、原有認知功能障礙、長期使用精神類藥物、急性腎功能衰竭、低血糖、高血糖、高碳酸血癥、高鈉血癥和金黃色葡萄球菌菌血癥是SAE的獨立危險因素。雖然上述的這些危險因素可能在SAD或SAE的病理生理學中發揮關鍵作用，但目前尚不清楚是否存在真正的因果關系。

3 SAD的亞型

SAD分為3種亞型：活動亢進型、活動減退型和混合型譫妄。活動亢進型譫妄的特征是激越、警覺過度和幻覺，而活動減退型譫妄的特征是木僵、精神運動性遲緩和嗜睡。在混合型譫妄中，患者在活動亢進和活動減退之間轉換。最近一項研究報道，活動減退型譫妄占ICU譫妄患者的50.3%，是最常見的譫妄亞型，而混合型譫妄患者譫妄持續時間最長，ICU住院和總住院時間最長，ICU死亡率和總住院死亡率最高^[10]。此外，如果不使用譫妄篩查工具，ICU內約75%的譫妄患者的譫妄可能被忽視，尤其是活動減退型譫妄。

4 SAD的診斷和嚴重程度評估

最新的譫妄臨床實踐指南推薦使用已被廣泛驗證的篩查工具來診斷和評估SAD，目前常用的為ICU意識模糊評估法（confusion assessment method for ICU，CAM-ICU）和重癥監護譫妄篩查量表（intensive care delirium screening checklist，ICDSC）。CAM-ICU和ICDSC可用于非精神病專業的ICU人員快速、可靠地診斷SAD及其并發癥，也可用于患者因氣管插管無法說話時。最近對ICU患者研究進行的一項系統綜述和薈萃分析報告顯示，CAM-ICU診斷譫妄的敏感度為80%，特異度為95.9%，而ICDSC診斷譫妄的敏感度為74%，特異度為81.9%^[11]。CAM-ICU在接受機械通氣患者的譫妄診斷和評估方面優于ICDSC。

CAM-ICU-7是目前一種新的用于評估譫妄嚴重程度的篩查工具，它結合了CAM-ICU和Richmond躁動-鎮靜量表。Khan等^[12]研究顯示患者CAM-ICU-7評分越高，其院內死亡率越高[OR=1.47，95%CI（1.30，1.66）]、出院率越低[OR=0.8，95%CI（0.72，0.9）]，同時CAM-ICU-7評分高低與ICU住院時間長短呈正相關（P=0.001）。

腦電圖，尤其是頻譜分析，有望引導開發一種簡單的診斷算法，用于早期檢測ICU患者的SAD風險。Wiegand等^[13]研究顯示僅額區、中央區或顳區δ功率增加或者合并枕區β頻率降低（僅兩種電極衍生）對診斷譫妄有較高的敏感度和特異度。國內金珺等^[14]研究證明，通過監測視神經鞘直徑與眼球橫徑的比值，并聯合急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ評分可以提高SAD診斷陽性率（敏感度71%、特異度86.4%）。此外，連續無創眼球追蹤等儀器設備也嘗試用于檢測SAD^[15]。

5 SAD的預防和治療

SAD的預防和治療包括非藥物方法和藥物方法。雖然目前尚無針對SAD的特異性治療，但是早期的識別、治療膿毒癥可以減少SAD的發生，其他預防和治療譫妄的方法也適用于SAD。

5.1 非藥物方法

預防譫妄最重要的是消除其危險因素。除了年齡、癡呆、急診手術和疾病嚴重程度外，高血壓、機械通氣、代謝性酸中毒也是其危險因素。除了過度使用苯二氮?類、丙泊酚、阿片類、右美托咪定等鎮痛、鎮靜藥物外，將水化治療和不必要的每日用藥也作為危險因素，而防止膿毒癥的發生是預防SAD的決定性因素。有研究顯示在早期開始身體活動和理療可以縮短譫妄持續時間。Pun等^[16]研究顯示ABCDEF（A=評估、預防和處理疼痛，B=自主喚醒試驗和自主呼吸試驗，C=鎮痛和鎮靜的選擇，D=評估、預防和處理譫妄，E=早期活動和鍛煉，F=許可家屬參與）集束化治療聯合早期活動可以提高危重患者生存率、縮短譫妄和機械通氣時間。最近一項關于聯合非藥物干預治療（包括周期性定向、糾正感覺缺陷、促進睡眠和認知刺激）有效性的隨機對照試驗中，干預組的譫妄發生率低于標準治療組^[17]。

5.2 藥物方法

目前關于SAD藥物治療的高質量臨床研究較少。國內何艷等^[18]對68例ICU膿毒癥患者的研究顯示，在給予標準集束化治療的基礎上，使用右美托咪定可以降低譫妄發生率，縮短ICU住院天數，但不影響譫妄持續時間。最近Burry等^[19]的一項系統綜述表明，與接受安慰劑和苯二氮?類藥物治療的膿毒癥患者相比，接受右美托咪定治療的膿毒癥患者譫妄的發生率較低，而右美托咪定被認為具有抗炎作用。然而，在對接受機械通氣的膿毒癥患者進行的兩項隨機對照研究表明，使用非右美托咪定鎮靜的對照組（如丙泊酚或咪達唑侖）與使用右美托咪定組患者無譫妄或昏迷的存活天數沒有差異^[20]。多項隨機對照試驗顯示氟哌啶醇、非典型抗精神病藥、他汀類藥物、氯胺酮、褪黑素/雷美替胺對預防譫妄有效，然而在膿毒癥患者中支持這一點的證據并不充分^[21]。因此，目前還沒有療效確定的特效藥物來治療SAD。

6 SAD的預后

譫妄會影響膿毒癥患者的預后。Salluh等^[5]研究證明，盡管存在一些混雜因素，但危重患者SAD的發生與較高的死亡率和較長的住院時間相關。重癥監護后綜合征（post-intensive care syndrome，PICS）是目前研究重癥監護后患者長期預后的重點，主要包括三部分：軀體損害、精神障礙和認知功能障礙。PICS的影響可持續數年，膿毒癥已被確定為PICS的最強危險因素之一^[22]。在PICS三部分中，譫妄通過神經損傷直接導致認知功能障礙。有研究表明譫妄的發生是ICU患者（包括膿毒癥患者）發生長期和永久性認知功能障礙的獨立危險因素。目前SAD對于PICS的軀體損害和精神障礙部分的影響研究有限。雖然SAD可能不會直接導致軀體損害，但由于長期機械通氣和身體約束，譫妄成為早期活動的障礙，并可能導致肌肉無力。既往Altman等^[23]研究報道了譫妄與軀體損害相關。Bieber等^[24]研究顯示為ICU患者提供精神科會診的目的是通過管理譫妄來減輕對PICS的精神障礙部分的影響。適當的評估和管理SAD可能是影響以認知功能障礙為中心的PICS預后的重要因素。

7 COVID-19患者的SAD

有研究表明COVID-19患者就診時譫妄患病率為24.3%^[2]。Kennedy等^[25]一項對65歲及以上COVID-19患者進行的多中心隊列研究發現，37%的譫妄患者就診時無發熱或呼吸急促。因此，譫妄可能是到醫院就診的COVID-19患者感染的早期癥狀或唯一癥狀^[25-26]。多項研究顯示COVID-19患者住院期間譫妄的發生率大約為32.4%，在ICU患者中高達55%～79.5%^{[25， 27-28]}；此外，譫妄患者的死亡風險是無譫妄患者的3倍^[2]。

如何有效實施COVID-19患者SAD的預防和管理策略，仍然是醫護人員面臨的一大挑戰。COVID-19患者的SAD風險相關的常見因素包括缺氧、凝血功能障礙、機械通氣、應用鎮靜鎮痛藥物、環境因素（如不活動和隔離）、高齡、有多種合并癥等^[25-27，29]。此外，患者嚴格的社會隔離導致ABCDEF集束化治療無法充分實施，這加大了譫妄控制的難度^[26-28，30]。根據以上研究證據，預防和管理COVID-19患者SAD的重要措施應該是充分的實施ABCDEF集束化治療。此外，Ostuzzi等^[30]研究證明喹硫平和右美托咪定對治療COVID-19所致譫妄有效。Pun等^[27]研究顯示重癥COVID-19患者SAD持續時間是普通SAD患者的2倍，且遠期預后可能變差。

8 總結和展望

膿毒癥是譫妄的重要危險因素，與死亡率、發病率和PICS增加密切相關；譫妄也是COVID-19患者面臨的一種特定風險。目前還沒有針對SAD的特異性實驗室檢測方法，而SAD的潛在發病機制、危險因素、預防和治療都有待進一步研究。

參考文獻

[1] GIBB K，SEELEY A，QUINN T，et al.The consistent burden in published estimates of delirium occurrence in medical inpatients over four decades： a systematic review and meta-analysis study[J].Age Ageing，2020，49（3）：352-360.

[2] SHAO S C，LAI C C，CHEN Y H，et al.Prevalence， incidence and mortality of delirium in patients with COVID-19： a systematic review and meta-analysis[J].Age Ageing，2021，50（5）：1445-1453.

[3] ATTERTON B，PAULINO M C，POVOA P，et al.Sepsis associated delirium[J].Medicina，2020，56（5）：240.

[4] SONNEVILLE R，MONTMOLLIN E D，POUJADE J，et al.

Potentially modifiable factors contributing to sepsis-associated encephalopathy[J].Intensive Care Med，2017，43（8）：1075-1084.

[5] SALLUH J I F，WANG H，SCHNEIDER E B，et al.Outcome of delirium in critically ill patients： systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2015，350（6）：h2538.

[6] WILSON J E，MART M F，CUNNINGHAM C，et al.Publisher correction： delirium [J].Nat Rev Dis Primers，2020，6（1）：90.

[7] CHUNG H Y，WICKEL J，BRUNKHORST F，et al.Sepsis-associated encephalopathy： from delirium to dementia？[J].J Clin Med，2020，9（3）：703.

[8] ZHANG L N，WANG X T，AI Y H，et al.Epidemiological features and risk factors of sepsis-associated encephalopathy in intensive care unit patients： 2008-2011[J].Chin Med J，2012，125（5）：828-831.

[9] KIM Y，JIN Y，JIN T，et al.Risk factors and outcomes of sepsis-associated delirium in intensive care unit patients： a secondary data analysis[J].Intensive Crit Care Nurs，2020，59（1）：102844.

[10] LACOUR K N，ANDERSENRANBERG N C，WEIHE S，et al. Distribution of delirium motor subtypes in the intensive care unit： a systematic scoping review[J].Crit Care，2022，26（1）：53.

[11] CHEN T J，CHUNG Y W，CHANG H C，et al.Diagnostic accuracy of the CAM-ICU and ICDSC in detecting intensive care unit delirium： a bivariate meta-analysis[J].Int J Nurs Stud，2021，113（1）：103782.

[12] KHAN B A，PERKINS A J，GAO S，et al.The confusion assessment method for the ICU-7 delirium severity scale： a novel delirium severity instrument for use in the ICU[J].Crit Care Med，2017，45（5）：851-857.

[13] WIEGAND T L T，R?MI J，DIMITRIADIS K.Electroencephalography in delirium assessment： a scoping review[J].BMC Neurol，2022，22（1）：86.

[14]金珺，余雷，穆麗，等.視神經鞘直徑（ONSD）與眼球橫徑（ETD）比值評估膿毒癥相關性譫妄的臨床研究[J].湖南師范大學學報（醫學版），2021，18（6）：275-278.

[15] ALHINDAWI A，VIZCAYCHIPI M P，DEMIRIS Y.Continuous non-invasive eye tracking in intensive care[J].Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc，2021，16（19）：35.

[16] PUN B T，BALAS M C，BARNESDALY M A，et al.Caring for critically ill patients with the ABCDEF bundle： results of the ICU liberation collaborative in over 15，000 adults[J].Crit Care Med，2019，47（1）：3-14.

[17] FAUSTINO T N，SUZART N A，RABELO R，et al.Effectiveness of combined non-pharmacological interventions in the prevention of delirium in critically ill patients： a randomized clinical trial[J].J Crit Care，2022，68（1）：114-120.

[18]何艷，陳侶林，朱俊臣，等.右美托咪定對膿毒癥患者譫妄的預防作用[J].實用藥物與臨床，2017，20（12）：1376-1379.

[19] BURRY L D，CHENG W，WILLIAMSON D R，et al.Pharmacological and non-pharmacological interventions to prevent delirium in critically ill patients： a systematic review and network meta-analysis[J].Intensive Care Med，2021，47（9）：943-960.

[20] HUGHES C G，MAILLOUX P T，DEVLIN J W，et al.Dexmedetomidine or Propofol for sedation in mechanically ventilated adults with sepsis[J].N Engl J Med，2021，384（15）：1424-1436.

[21] KHAING K，NAIR B R.Melatonin for delirium prevention in hospitalized patients： a systematic review and meta-analysis[J].Journal of Psychiatric Research，2021，133（4）：181-190.

[22] INOUE S，HATAKEYAMA J，KONDO Y，et al.Post-intensive care syndrome： its pathophysiology， prevention， and future directions[J].Acute Med Surg，2019，6（3）：233-246.

[23] ALTMAN M T，KNAUERT M P，MURPHY T E，et al.Association of intensive care unit delirium with sleep disturbance and functional disability after critical illness： an observational cohort study[J].Ann Intensive Care，2018，8（1）：63.

[24] BIEBER E D，PHILBRICK K L，SHAPIRO J B，et al. Psychiatry's role in the prevention of post-intensive care mental health impairment： stakeholder survey[J].BMC Psychiatry，2022， 22（1）：1-9.

[25] KENNEDY M，HELFAND B，GOU R Y，et al.Delirium in older patients with COVID-19 presenting to the emergency department[J/OL].JAMA Network Open，2020，3（11）：e2029540.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211114/.

[26] KOTFIS K，ROBERSON S W，WILSON J E，et al.COVID-19： ICU delirium management during SARS-CoV-2 pandemic[J].Crit Care，2020，24（1）：176.

[27] PUN B T，BADENES R，HERAS G，et al.Prevalence and risk factors for delirium in critically ill patients with COVID-19 （COVID-D）： a multicentre cohort study[J].Lancet Respir Med，2021，9（3）：239-250.

[28] HAWKINS M，SOCKALINGAM S，BONATO S，et al.A rapid review of the pathoetiology， presentation， and management of delirium in adults with COVID-19[J].J Psychosom Res，2020，141（1）：110350.

[29] GARCEZ F B ， ALIBERTI M ， POCO P ， et al.Delirium and adverse outcomes in hospitalized patients with COVID-19[J].J Am Geriatr Soc，2020，68（11）：2440-2446.

[30] OSTUZZI G，GASTALDON C，PAPOLA D，et al.Pharmacological treatment of hyperactive delirium in people with COVID-19： rethinking conventional approaches[J].Ther Adv Psychopharmacol，2020，10（1）：204512532094270.

（收稿日期：2023-04-07） （本文編輯：陳韻）

①山東省淄博市婦幼保健院 山東 淄博 255000

通信作者：沈彥君