川崎病患兒急性期血脂水平與冠脈病變關系的研究

張惠 張曉斌 陳俊義

川崎病（Kawasaki disease，KD）病因不明確、發病機制尚未完全清楚，該病是以全身性血管炎及免疫性血管壁損傷為主要病理變化的綜合性疾病。其主要臨床特點為發熱、球結合膜無菌性充血、口唇改變和頸淋巴結腫大等，可導致心、肺、腦、消化系統、關節等多系統損害。未診治者冠狀動脈病變概率已由15%～20%上升到20%～25%，此病容易形成冠狀動脈炎癥細胞浸潤、血管擴張、管壁增厚、血栓形成、動脈瘤、管腔阻塞等病變，導致心肌梗死、冠脈瘤破裂，甚至心源性休克、猝死[1-4]。KD 全世界均有發生，在亞裔人群發病率更高，與日本及美國情況相仿；在我國，KD 的發病率已經超過了風濕熱（rheumatic fever，RF）和暴發性心肌炎，是獲得性心臟病的主要原因，發病年齡以嬰幼兒多見，男多于女[5]。該病除在小兒時期引起冠狀動脈病變外，近年來，國內研究顯示，KD 患兒不論有無冠狀動脈病變，其青少年期甚至成人期，出現動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、冠心病、缺血性心臟病、心源性休克及心源性猝死的風險均顯著增加[6]。目前對KD 患兒急性期血脂水平與冠脈病變關系的報道相對較少，而血脂代謝異常正是KD 患兒日后發生心血管疾病的危險因素之一。有研究顯示，總膽固醇（total cholesterol，TC）的升高可降低紅細胞變形性（出現紅細胞功能障礙），增多白細胞活化數（氧自由基及蛋白酶增多），影響血管內皮功能[7]。高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）是生物體內唯一防止AS 的脂蛋白，能防止低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）沉積在血管壁、形成動脈硬化斑塊，能將血液中沉積的脂類攜帶到肝臟進行分解代謝、最終排出體外，降低心血管事件發生率及危險性；HDL-C的作用機制包括促膽固醇逆轉運、抗炎、抗氧化、抗血栓、促纖溶等，有助于保護并修補受損的血管內皮細胞；因而HDL-C 被認為是AS、冠心病的保護因子，高三酰甘油（triglyceride，TG）與低HDL-C 水平則均是AS、冠心病重要危險因素之一[8]。KD 患兒血脂形成或代謝異常可引起機體的血管內皮功能紊亂，TG、TC、LDL-C、HDL-C 水平與冠脈病變患者C 反應蛋白（C-reactionprotein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等炎癥指標相關，提示全身炎癥反應可能會引起KD 早期血脂異常。KD 為全身血管炎性病變，全身炎癥反應可導致血脂異常，而血脂異常為心血管疾病危險因素，故需研究KD 急性期患者血脂水平與冠脈病變的關系，本研究探討是否可以將血脂水平作為KD 監測指標，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年1 月—2022 年7 月福建醫科大學附屬三明第一醫院兒科收治的47 例KD 患兒資料。本研究體現了《川崎病的診斷指南（第6 次修訂版）》[9]的臨床參考及執行標準。所有的患兒均做了心臟彩超檢查。根據《實用兒科學》[10]中冠狀動脈有無擴張的診斷標準，將所有患者分為冠脈病變組（23 例）和冠脈正常組（24 例）。本研究經福建醫科大學附屬三明第一醫院倫理委員會批準（SL-2023Y107-01）。

納入標準：患兒均進行心臟彩超檢查，并符合《實用兒科學》[10]中冠狀動脈有無擴張的診斷標準；患兒認知行為正常。排除標準：各臟器嚴重衰竭者；資料不全，中途退出者。

1.2 方法

所有KD 患兒在入住兒科時及時采集相關病史及進行體格檢查，空腹采血，用氧化酶法測定TG、TC，用直接法測定LDL-C、HDL-C。全部試劑盒產自貝克曼庫爾特公司股份有限公司。由心臟超聲科醫師用飛利浦EPIQ7C型彩色超聲診斷儀檢測。患者需要保持安靜且平臥，根據冠狀動脈內徑大小分組，以下為冠狀動脈擴張的診斷標準，（1）正常：未發現冠脈擴張。（2）輕度：瘤樣細胞增大，且范圍明顯受限，但內徑＜4 mm。（3）中度：可為單發、多發或廣泛性，內徑為4～7.9 mm。（4）重度：巨瘤內徑≥8 mm，多為廣泛性，而且可累及一支以上[10]。

1.3 統計學方法

運用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以（）表示，采用t檢驗；不符合正態分布者以[M（P25，P75）]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

共納入47 例KD 患兒，其中男童27 例（57.45%），女童20 例（42.55%）；平均年齡為（5.50±1.75）歲；年齡0～1歲4 例（8.51%），2～3 歲25 例（53.19%），4～7 歲18例（38.30%）；TG 1.37（1.07，1.83）mmol/L，TC 3.44（2.95，4.30）mmol/L，HDL-C 0.62（0.49，0.80）mmol/L，LDL-C 2.07（1.72，2.50）mmol/L。根據超聲心動圖顯示分為冠脈病變組（23 例）與冠脈正常組（24 例）。其中，冠脈病變組男童13 例，女童10 例，年齡2～5 歲，平均（5.57±0.53）歲；年齡0～1 歲0 例，2～3 歲14例（52.17%），4～7 歲9 例（39.13%）。冠脈正常組男童14 例，女童10 例；年齡1～6 歲，平均（5.57±0.83）歲；年齡0～1 歲4 例（16.67%），2～3 歲11 例（45.83%），4～7歲9 例（37.50%）。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組血脂參數的比較

KD 患兒急性期（1～9 d 病程）冠脈病變組TG、TC、LDL-C 水平均高于冠脈正常組，冠脈病變組HDL-C 水平低于冠脈正常組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 冠脈正常組與冠脈病變組血脂參數的比較[mmol/L，M（P25，P75）]

3 討論

1967年日本川崎富作首次報道了KD[11]。KD病因不明確、發病機制尚未完全清楚，是以全身性血管炎及免疫性血管壁損傷為主要病理變化的綜合性疾病，容易形成冠狀動脈炎癥細胞浸潤、血管擴張、管壁增厚、血栓形成、動脈瘤、管腔阻塞等病變，導致心肌梗死、冠脈瘤破裂，甚至心源性休克、猝死。該病除在小兒時期引起冠狀動脈病變外，最近的研究還表明，KD 患兒不論有無冠狀動脈病變，其青少年期甚至成人期都會出現AS、冠心病、缺血性心臟病及心源性猝死的風險率都顯著增高[6-8]。目前KD 并發冠狀動脈病變機制并不明晰，許多學者認為，高血脂是循環系統疾病的危險因素，脂質代謝異常影響血管內皮結構和功能[12]。有研究說明，KD 患兒的TC、LDL-C 水平明顯異常[13]。HDL-C能保護和修復損傷的血管內皮細胞，LDL-C 卻會削弱血管內皮功能[14]。血脂進入內膜下發生氧化修飾，與LDL-C一樣，具有保護作用的HDL-C 經氧化修飾后，可被巨噬細胞吞噬，形成泡沫細胞，加速脂肪沉積；氧化修飾脂質可導致細胞凋亡；氧化修飾脂質成為抗原，激活機體免疫炎癥反應，導致炎癥細胞浸潤持續增加、炎癥因子大量分泌，是KD 患兒免疫性血管壁損傷及全身性血管炎病理過程。KD 患兒的血管內皮細胞結構和功能障礙，血管壁的通透性增加，又因脂質沉積、膽固醇結晶沉積、局部鈣化、炎癥細胞浸潤等綜合作用，導致血管壁更脆弱，血管壁的彈性更差，降低血管對血流壓力的耐受力，冠狀動脈內膜被狹窄引起的機械應力弱化，惡性循環，形成冠狀動脈擴張及動脈瘤[15]。

本研究結果顯示，KD 患兒急性期（1～9 d 病程）階段冠脈病變組TG、TC、LDL-C 水平均高于冠脈正常組，冠脈病變組HDL-C 水平均低于冠脈正常組，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明血脂與冠脈損傷有密切聯系，這符合OU 等[16]研究結果。胡華燕等[17]研究表明，冠脈病變與血脂異常之間呈正相關。因此對于KD 患兒應當早期嚴密監測血脂變化，甚至可通過其變化情況，早期預測患者冠狀動脈有無病變，進而通過早期調整血脂水平促進冠脈病變的修復或防治冠脈病變發生。在胡華燕等[17]結果中，與冠脈正常組比較，冠脈病變組的TG 水平在疾病的早期階段以及恢復期階段都更為突出（P＜0.01）。此外，膽固醇（cholesterol，CHOL）的增加與HDL-C 的減少之間存在著一定的關聯，且差異有統計學意義（P＜0.05）。而載脂蛋白A-1（apolipoprotein A1，ApoA1）、載脂蛋白B（apolipoproteinB，ApoB）、LDL-C 所出現的異常差異無統計學意義（P＞0.05）。文中指出，經過大量的研究與分析后，高血脂水平可以直接影響血管內皮細胞的正常運行，其中HDL-C 水平可以提供良好的防御效果，但是LDL-C 水平則可以減輕血管內皮細胞的防御效果。學界認為，在KD 中，血管內皮細胞的功能存在持續的異常，這是一種新的危險因素，可導致患兒出現AS 以及缺血性心臟病[18]。患兒在進行心臟超聲檢查后，KD 患兒不論有無冠狀動脈病變，在恢復期都會有血管內皮功能障礙。然而，血管內皮功能障礙與冠狀動脈損傷之間存在緊密聯系[19]。有學者還指出，HDL-C 水平的降低可能與患兒血管內皮損害的出現有關[20]。此外，國內外學者均認為，KD 患兒急性期有顯著的血脂代謝紊亂出現，其血清HDL-C、TG 水平的陽性率和特異性均較CRP 和ESR 高，而TG 水平的增高更持久，是導致心血管損傷的重要危險因素[21]。已有研究表明，KD 患兒血清HDL-C 水平值在急性期結束后在統計上處于很低的狀態，并且這種狀態會持續到KD 病癥恢復后的數年[22]。載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）是多種脂蛋白的重要組分，對脂蛋白的結構、功能及代謝具有重要的調控作用，特別是ApoA1，通過激活磷脂酰化酶，促使HDL 將游離型膽固醇從外周組織中攝取并轉化為膽固醇酯。已有研究顯示，ApoA1 與HDL-C 水平呈正相關，提示ApoA1 可能參與冠心病的發生發展[23]。載脂蛋白B100（apolipoproteinB100，ApoB100）在血液中扮演著重要的角色，是一種載脂蛋白，它的功能是與血液中的LDL 受體形成復雜的網絡，從而促進血液的正常循環。然而，在KD 患兒中，ApoB100 的濃度并不會受到影響，這種情況的存在可能源自患兒不同的疾病類型以及發病年齡的誘導機制。但是，關于ApoB100 與KD 患兒冠狀動脈病變之間的影響，本研究有待于進一步擴大樣本進行探討。

但由于本研究病例數有限，付永萍[24]研究結果顯示，早期血脂紊亂與冠脈病變關系不大，因而KD 患兒并發冠脈病變同血脂關系應進一步進行隨機對照、多中心、大規模臨床研究。此外研究還指出，KD 患兒急性期的TC、HDL-C 和LDL-C 水平都比正常對照組和恢復期KD 患兒的TC 和TG 水平更低（P＜0.05），而TG 水平與正常對照組與恢復期的KD 患兒比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[24]。另外，恢復期KD 患兒的HDL-C 水平也較正常對照組低（P＜0.05）；恢復期KD 患兒的TC、TG、LDL-C 水平與正常對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究結果顯示，KD 患兒在發病初期有血脂代謝異常出現，而早期的血脂代謝異常也有可能是系統性炎癥反應的結果。KD 患兒在疾病的早期，其TC、HDL-C 和LDL-C 水平較冠脈正常組降低，這說明在KD 發病的早期，患兒就已經存在了血脂的異常。目前，對KD 患者的血脂代謝紊亂的調查和研究仍然相當有限，其給出的結論也存在分歧。一些學者認為，KD 患兒的HDL-C 水平在急性期會下降，而TC和LDL-C 水平卻沒有改變[25]。有學者則提出，KD 患兒的HDL-C 和TC 水平在急性期會降低，但TG 水平與健康兒童組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[26]。研究發現，KD 患兒血液中的HDL-C、TG、TC 和LDL-C 水平與冠狀動脈病變的相關因素，如CRP 和ESR 存在密切聯系[27]。這表明KD 患兒早期的血脂代謝障礙很可能源自全身的炎癥反應。在恢復期，KD 患兒的TC、LDL-C 水平都會慢慢回歸到正常水準；但血清中HDL-C 的水平卻依舊偏低，這表明了即便在KD 恢復期，患兒還是會有血脂代謝異常的情況發生，而血脂代謝異常也將直接導致人體的血管內皮機能的失調。然而，HDL-C 水平不僅具有顯著的抗氧化、抗炎的特性，它也能夠幫助保護血管內皮功能，從而減輕KD 患者在恢復期和后期的血管內皮功能障礙癥狀。因此，可以看出，KD 患兒的血清HDL 處于較低的狀態，這很可能是由于血管內皮功能障礙引起的，因此對KD 患兒進行血脂監測隨訪具有十分重要的意義與價值；同時還要重點檢測HDL-C 水平，并注意預防心血管意外事件的發生。

綜上所述，檢測KD 患兒在急性期的血脂水平，對KD并發冠脈病變的早期診斷有一定幫助，可以將血脂水平作為KD 重要監測指標，具有理想的應用價值。